Thư Viện Y Học

Diễn đàn trao đổi thảo luận kiến thức y học

Welcome to thuvienyhoc.forumvi.com! :: Have a nice day!

    viêm gan vius mạn tính

    Share
    avatar
    Admin
    Admin
    Admin

    Tổng số bài gửi : 159
    Join date : 07/11/2014

    viêm gan vius mạn tính

    Bài gửi by Admin on Tue Nov 18, 2014 10:45 pm

    VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH

    (Chronic  Hepatitis viral)

     

     

    Viêm gan virút mạn là quá trình bệnh lý viêm và hoại tử ở gan liên tục ít nhất là 6 tháng do virus viêm gan B và C, D gây ra. Viêm gan virus mạn thường tiến triển âm thầm, sen kẽ giữa những giai đoạn ổn định là những giai đoạn hoạt động gây hoại tử tế bào gan. Viêm gan mạn nhẹ thường không tiến triển hoặc tiến triển chậm. Viêm gan mạn nặng thường dẫn tới xơ gan.
    1.Phân loại viêm gan virus mạn
    1.1. Phân loại theo nguyên nhân


    Nguyên nhân                         Xét nghiệm chẩn đoán                              Tự kháng thể               

    Virus viêm gan B         HBsAg, HBcAb, HBeAg, HBV-DNA
    Virus viêm gan C         HCVAb, HCV-RNA                                               LKM1Ab
    Virus viêm gan D        HDVAb, HBsAg, IgG anti HDV, HDV-RNA   LKM3Ab
    1.2. Phân loại theo tổn thương mô bệnh học gan

    1.2.1 Phân loại theo de Groote- J và cộng sự

    Năm 1968, tại hội nghị quốc tế về gan mật ở Milan, Italya. de Groote - J và cộng sự đã đề xuất phân loại viêm gan mạn theo tổn thương mô bệnh học dựa trên các tiêu chí viêm khoảng cửa (portal inflamation), hoại tử tế bào gan kiểu mối gặm (piecemeal necrosis), hoại tử bắc cầu (bridging necrosis), thay đổi cấu trúc gan.
     Các tác giả đã phân loại viêm gan mạn thành 2 thể:
    * Viêm gan mạn tồn tại (chronic persistente) : viêm gan mạn tồn tại thường có tiến triển tốt và có thể khỏi bệnh.
    * Viêm gan mạn tiến triển (chronic aggressive): viêm gan mạn tiến triển thường dẫn tới xơ gan.
    Phân loại này cho phép chẩn đoán thể bệnh, không giúp cho việc theo dõi kết quả điều trị cũng như việc tiên lượng bệnh theo nguyên nhân.
    1.2.2.  Phân loại tổn thương mô bệnh học theo Knodell – Ishak’s
    Phân loại mức độ bệnh dựa trên tổn thương mô bệnh học viêm và hoại tử, giai đoạn bệnh dựa vào tổn thương xơ.

    Modified HAI Grading:                                                          Điểm viêm và hoại tử

    * Hoại tử mối gặm quanh khoảng cửa hoặc quanh vách
    Không có hoại tử                                                                                            0
    Nhẹ(một ổ, vài khoảng cửa)                                                                           1
    Nhẹ/Vừa( một ổ, hầu hết các khoảng cửa)                                                     2
    Vừa ( hoại tử liên tục dưới 50% khoảng cửa hoặc vách)                               3
    Nặng(hoại tử liên tục trên 50% khoảng cửa hoặc vách)                                 4
    * Hoại tử cầu nối
    Không có                                                                                                        0
    Có một ổ                                                                                                         1
    Hoại tử ở  vùng 3 ở một vài khu vực                                                             2
    Hoại tử ở vùng 3 ở hầu hết các khu vực                                                        3
    Hoại tử vùng 3 kết hợp hoại tử cầu nối cửa – trung tâm tiểu thuỳ                4
    Hoại tử vùng 3 kết hợp nhiều hoại tử cầu nối cửa – trung tâm tiểu thuỳ       5
    Hoại tử toàn bộ một tiểu thuỳ hoặc đa tiểu thuỳ                                            6
    * Viêm và hoại tử ổ
    Không có                                                                                                        0
    Ít nhất một ổ ở vi trường 10                                                                           1
    Hai đến 4 ổ ở vi trường 10                                                                             2
    Năm đến 10 ổ ở vi trường 10                                                                         3
    Trên 10 ổ ở vi trường 10                                                                                 4
    * Viêm khoảng cửa
    Không có                                                                                                        0
    Viêm nhẹ ở một vài hoặc tất cả khoảng cửa                                                   1
    Viêm vừa ở một vài hoặc tất cả khoảng cửa                                                  2
    Viêm vừa hoặc nặng tất cả các khoảng cửa                                                    3
    Viêm nặng ở tất cả các khoảng cửa                                                                4

    Modified HAI Staging: Thay đổi cấu trúc tiểu thuỳ, xơ hoá và xơ gan       Điểm

    Không có xơ hoá                                                                                            0
    Xơ lan tràn ở một vài khoảng cửa có thể kèm vách xơ ngắn                         1
    Xơ lan tràn hầu hết khoảng cửa kèm theo vách xơ ngắn                               2
    Xơ lan tràn hầu hết các khoảng cửa kèm theo xơ bắc cầu cửa-cửa                3
    Xơ lan tràn ở tất cả các khoảng cửa kèm nhiều xơ bắc cầu cửa- cửa
    cũng như  cửa- trung tâm tiểu thuỳ                                                                4
    Xơ bắc cầu cửa- cửa, cửa- trung tâm tiểu thuỳ nặng, đôi khi  kèm theo
    nodule nhưng chưa phải xơ gan                                                                     5
    Xơ gan thực thụ                                                                                              6
    Tổng điểm 24, HAI viêm và hoại tử: 18, HAI xơ: 6    
    1.2.3.Sự đông nhất giữa phân loại viêm  gan mạn cũ và mới


    Phân loại cũ                                                                            Phân loại mới

                                                                                        mức độ                       giai đoạn


    viêm gan mạn tồn tại                                       tối thiểu hoặc nhẹ             không hoặc nhẹ
    viêm gan mạn tiểu thuỳ                                   nhẹ hoặc vừa                    nhẹ
    viêm gan mạn tiến triển                                   nhẹ, vừa, nặng                  nhẹ, vừa, nặng
    1.3.  Phân loại viêm gan mạn ứng dụng trong thực hành lâm sàng
    Căn cứ vào tổn thương mô học và tiến triển của bệnh người ta chia viêm gan mạn ra các loại sau (từ nhẹ đến nặng) : Viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thuỳ và viêm gan mạn hoạt động.
    soi t­ơi
    1.3.1. Viêm gan mạn tồn tại (chronic persistent hepatitis)
    - Đặc điểm tổn thương mô bệnh học: Thâm nhiễm tế bào viêm chỉ khu trú trong khoảng cửa, không xâm lấn vào tiểu thuỳ gan. Không có hoại tử mối gặm hoặc hoại tử cầu nối, nhưng có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa. Hình ảnh tái tạo các tế bào gan là thường thấy.
    - Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn tồn tại: Rất mờ nhạt, ít triệu chứng và triệu chứng thường nhẹ (mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn). Thể trạng bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại hầu như bình thường. Khám chỉ thấy gan to mà ít thấy các triệu chứng của viêm gan mạn khác.  Enzyme transaminase tăng nhẹ.
    - Tiến triển của viêm gan mạn tồn tại: Thường diễn biến chậm, giảm dần và có thể khỏi. Ít khi viêm gan mạn tồn tại tiến triển nặng lên thành viêm gan mạn hoạt động hoặc xơ gan (ngoại trừ viêm gan mạn tồn tại do virut viêm  gan).
    - Về mức độ: Viêm gan mạn tồn tại là viêm gan mạn nhẹ nhất.
    1.4.2. Viêm gan mạn tiểu thùy (chronic lobular hepatitis)
    Cũng có thể nói viêm gan mạn tiểu thùy là một dạng của viêm gan mạn tồn tại. Trước đây các tác giả chỉ phân chia viêm gan mạn làm 2 thể (viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tấn công) có nghĩa là viêm gan mạn tiểu thùy xếp vào viêm gan mạn tồn tại.
    - Về tổn thương mô học:  Ngoài thâm nhiễm viêm ở khoảng cửa còn thấy viêm lan cả vào trong tiểu thùy gan. Trong tiểu thùy gan có thể thấy ổ hoại tử gần như viêm gan cấp mức độ nhẹ. Giới hạn các tiểu thùy còn nguyên vẹn. Có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa.
    - Về lâm sàng: Viêm gan mạn tiểu thùy biểu hiện các triệu chứng rõ hơn viêm gan mạn tồn tại, đôi khi có đợt bột phát giống như viêm gan cấp. Enzyme transaminase tăng vừa. Nói chung là biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tương đương nhau.
    - Tiến triển của viêm gan mạn tiểu thùy: Giống như viêm gan mạn tồn tại, tức là chuyển thành viêm gan mạn hoạt động và xơ gan là hiếm (trừ do nguyên nhân vi rút)
    - Về mức độ: Viêm gan mạn tiểu thùy là viêm gan mạn mức độ nhẹ hoặc vừa.
    1.4.3. Viêm gan mạn hoạt động (chronic active hepatitis)
    - Đặc điểm tổn thương mô học của viêm gan mạn hoạt động: Là sự thâm nhiễm dày đặc của các tế bào đơn nhân ở khoảng cửa và xâm lấn vào tiểu thuỳ gan (ở viêm gan mạn do tự miễn có nhiều plasmocyt xâm nhập). Hoại tử mối gặm và hoại tử cầu nối và hiện tượng tái tạo các đám tế bào tạo nên những tiểu thùy giả hoặc đảo lộn tiểu thùy khi tổ chức xơ phát triển mạnh. Về tiêu chuẩn mô học của viêm gan mạn hoạt dộng ít nhất phải có là hoại tử mối gặm. Hoại tử cầu nối có thể thấy ở viêm gan cấp nhưng ở viêm gan mạn hoạt động có hoại tử cầu nối là biểu hiện tiến triển đến xơ gan bởi vì những vùng hoại tử cầu nối sẽ phát triển thành cầu xơ chia cắt các tiểu thùy gan hình thành các cục tân tạo (nodules) và phát triển tới xơ gan.
    - Về lâm sàng: Đa số có xu hướng có triệu chứng (tuy rằng cũng có một tỉ lệ nhất định không có triệu chứng). Những triệu chứng hay gặp là mệt, enzyme transaminase tăng là thường xuyên, vàng da.
    - Về tiến triển của viêm gan mạn hoạt động: Ở những trường hợp chỉ có hoại tử mối gặm thì khả năng dẫn đến xơ gan là khó xác định, nhưng ở những trường hợp có hoại tử cầu nối thì đa số dẫn tới xơ gan.
    2. Lâm sàng viêm gan mạn do vi rút
    2.1.  Viêm gan vi rút B (HBV) mạn
    Hiện nay, trên thế giới, ước chừng có khoảng  400 triệu người nhiễm HBV mạn tính, 2/3 trong số này là ở các nước châu Á. Việt Nam, một trong những quốc gia ở châu Á có số lượng ngưòi nhiễm HBV cao nhất khu vực cũng như trên thế giới với  khoảng 12 triệu người nhiễm HBV mạn.
    Hàng năm, trên thế giới có khoảng 1-2 triệu người chết vì các bệnh liên quan tới HBV. 1/4  số người nhiễm HBV mạn sẽ tử vong nếu không được theo dõi hoặc điều trị. 
    Nhiễm HBV mạn tính được xác định khi HBsAg tồn tại kéo dài trên 6 tháng hoặc ở bệnh nhân có HBsAg(+) đồng thời có IgG HBcAb(+). Nhiễm HBV mạn là biểu hiện sự thất bại của hệ thống miễn dịch trong việc đào thải HBV ra khỏi cơ thể. Sự thất bại này phụ thuộc vào thời điểm nhiễm HBV và cách thức lây nhiễm. 90-95% số người nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh cho đến 1 tuổi sẽ trở thành người mang vi rút mạn tính.  Trong khi đó, chỉ có 20 -50% người nhiễm HBV trong giai đoạn từ 1-6 tuổi và < 5% ở người trưởng thành.
     Nhiễm HBV trong giai đoạn chu sinh thường sảy ra xung quanh lúc chuyển dạ. > 95% trẻ sinh ra sẽ nhiễm HBV ở những bà mẹ có HBeAg(+) hoặc nồng độ HBV-DNA máu >105copies/ml huyết thanh. > 90% trẻ nhiễm sẽ nhiễm HBV mạn. Nhiễm vi rút viêm gan B ở người trưởng thành chủ yếu thông qua con đường tình dục hoặc tiêm chích. Khoảng 10-25% số người nhiễm  bị viêm gan cấp ,  < 1% viêm gan ác tính và chỉ có khoảng 10% người nhiễm chuyển sang nhiễm mạn tính. Tuy vậy,  ở người  bệnh có hệ miễn dịch bình thường, chỉ khoảng 1% bệnh nhân viêm gan cấp chuyển sang mạn tính.
    Diễn tiến tự nhiên của bệnh cho thấy: Người nhiễm HBV giai đoạn chu sinh có 3 giai đoạn. Giai đoạn dung nạp miễn dịch(immune tolerance phase) đồng nghĩa với không có tổn thương gan, giai đoạn này xuất hiện từ sau khi nhiễm cho đến lúc trưởng thành, thời gian trung bình thường 10-20 năm. Giai đoạn đào thải miễn dịch (immune clearance phase) đồng nghĩa với giai đoạn tổn thương gan, thường sảy ra ở tuổi trưởng thành và kéo dài vài chục năm, giai đoạn này bệnh cảnh lâm sàng luôn có sự sen kẽ giữa những thời kỳ không hoạt động (inactive chronic hepatitis) và thời kỳ hoạt động (active chronic hepatitis) thậm chí là viêm gan mạn bùng phát (flare of hepatitis or acute exacerbation), viêm gan ác tính (fulminante hepatitis). Giai đoạn hoà nhập hay giai đoạn không nhân bản (nonreplicative phase) đồng nghĩa với việc HBV không nhân bản,  giai đoạn này tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan giảm  dừng ở mức viêm gan tối thiểu thậm chí không có viêm gan, người viêm gan mạn trở thành người mang mầm bệnh không hoạt động (inactive HBsAg carrier state). Người nhiễm HBV sau sinh, diễn biến của bệnh chỉ biểu hiện với 2 giai đoạn, thải trừ miễn dịch  và không nhân bản.
    Viêm gan B mạn là tình trạng viêm và hoại tử gan nguyên nhân gây ra bởi sự tồn tại của HBV kéo dài trên 6 tháng. Những bệnh nhân được chẩn đoán viêm gan B mạn khi có HBsAg(+) >6 tháng hoặc HBsAg(+) đi kèm IgG- HBcAb, nồng độ HBV-DNA >104 copies/ml (nhóm bệnh nhân có HBeAg(-)), > 105copies/ml (nhóm HBeAg(+)), ALT tăng cao thường xuyên hay từng đợt.  Mức độ viêm và hoại tử thì luôn thay đổi từ không có đến nặng, mức độ xơ hoá có giá trị tiên lượng bệnh. Mức độ viêm và hoại tử và các biến chứng có mối liên quan chặt chẽ với mức độ nhân lên của vi rút và nồng độ HBV – DNA huyết thanh. Nhóm  bệnh nhân có HBe(+) thường có tổn thương gan mức độ nặng. Tỉ lệ chuyển đảo huyết thanh HBe tự nhiên khoảng 10 -15 % năm. Trong giai đoạn chuyển đảo huyết thanh HBe hoặc trong trường hợp đột biến HBe thường sảy ra tình trạng tăng ALT >10 ULN, bệnh biểu hiện như viêm gan cấp tính, người ta gọi là đợt bùng phát của viêm gan B mạn (flare of hepatitis or acute exacerbation). Những bệnh nhân viêm gan B mạn có HBe(-) tổn thương gan mức độ nhẹ đến vừa nồng độ HBV – DNA ≥ 104 copies/ml thường là những bệnh nhân nhiễm chủng HBV đột biến precore. Những bệnh nhân này thường gặp nhiều ở các nước châu Á, châu Âu, Địa Trung Hải. Nhóm bệnh  nhân HBe(-) thường có mức HBV-DNA thấp hơn so với nhóm HBe(+) nhưng biến  chứng xơ gan, ung thư tế bào gan lại có tần xuất cao hơn.
    Viêm gan B mạn là bệnh có tiến triển thầm lặng, sen kẽ giữa thời kỳ hoạt động(active) là thời kỳ ổn định(inactive), nhưng bệnh không bao giờ tự giới hạn được.
    Viêm gan B mạn thời kỳ ổn định đồng nghĩa với viêm gan mạn tồn tại, người bệnh không có biểu hiện lâm sàng, nếu có thì rất nghèo nàn. Các triệu chứng có thể gặp như mệt mỏi, kém ăn, đau tức hạ sườn phải, xét nghiệm enzyme transaminase không tăng hoặc chỉ tăng dưói 2 lần giá trị bình thường, HBV-DNA ≤ 10.000copies/ml, HBe(-).  Chính vì vậy, người bệnh thường không biết, bác sỹ thì thường bỏ qua do nhầm lẫn với ngưòi mang mầm bệnh không có triệu chứng lâm sàng. Với tất cả các lý do trên, người bệnh tiến triển tới xơ gan, ung thư tế bào gan lúc nào không biết. Do vậy, sinh thiết gan đánh giá tổn thương mô bệnh học có giá trị quyết định chẩn đoán và điều trị.
    Viêm gan B mạn thời kỳ hoạt động đồng nghĩa với viêm gan mạn tiến triển. Biểu hiện lâm sàng có thể như một viêm gan cấp nhưng cũng có nhiều trường hợp cũng rất nghèo nàn. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp như mệt mỏi, kém ăn, ngủ kém, gầy sút cân, nôn, buồn nôn, đau tức hạ sườn phải, suy giảm hoạt động tình dụcở người trưởng thành, tiểu vàng, da vàng, gan to, chắc, có thể thấy có những biểu hiện ngoài gan như đau mỏi khớp, xuất huyết da do viêm quanh mạch, protein niệu do lắng đọng phức hợp miễn dịch gây viêm cầu thận, viêm nút quanh động mạch. Các triệu chứng xét nghiệm cho thấy enzyme transaminase tăng nhưng thường từ 2- 5 lần giá trị bình thường, một số trường hợp tăng trên 10 thậm chí trên 20 lần. Những trường hợp enzyme transaminase tăng trên 10 – 20 lần thường có Bilirubin máu tăng, Albumin máu giảm, Globulin tăng, tỉ lệ Prothrombin giảm. Những bệnh nhân này phải luôn đề phòng tiến triển nặng thành bệnh lý gan mất bù.

    Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B mạn(chronic hepatitis B)

    + HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg(+) và Anti HBcIgG(+)
    + HBV – DNA > 105copies/ml hoặc >104copies/ml ở nhóm HBeAg(-)

    + AST/ALT tăng liên tục hoặc từng đợt

    + Tổn thương viêm và hoại tử gan mức độ vừa, nặng
                Điều trị viêm gan B mạn: Cho đến nay, phải khẳng định rằng không phải bệnh nhân viêm gan B mạn nào cũng phải điều trị và cũng chưa có một phương thuốc nào thực sự có hiệu quả trong việc thải loại HBV ra khỏi cơ thể.

    Tiêu chuẩn điều trị (APASL -  2008)

    Nhóm bệnh nhân có HBeAg(+)
    + HBV – DNA  ≥ 105 copies/ml
    + ALT  ≥ 2 ULN
    + hoặc người bệnh trên 35 tuổi có HBV- DNA ≥ 105 copies/ml, nhưng ALT bình thường hoặc tăng từ 1-2 ULN nếu có tổn thương mô bệnh học với HAI inf ≥ 9, HAI fib ≥ 3.
    Nhóm bệnh nhân có HBeAg(-)
    + HBV-DNA ≥ 104 copies/ml
    + ALT ≥ 2 ULN
    + hoặc người bệnh trên 35 tuổi có HBV- DNA ≥ 104 copies/ml, nhưng ALT bình thường hoặc tăng từ 1-2 ULN nếu có tổn thương mô bệnh học với HAI inf ≥ 9 điểm, HAI fib ≥ 3 điểm.
    Nhóm bệnh nhân xơ gan
    + HBV-DNA ≥ 104 copies/ml
                Thuốc điều trị: Hiện nay, có 2 nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị viêm gan siêu vi mạn.

    Thuốc điều biến miễn dịch, diệt siêu vi, chống tăng sinh

    * Interferon alpha (IFN)
    -  Thuốc được chấp nhận sử dụng điều trị viêm gan B mạn từ năm 1992.
    -  IFN có bản chất là phân tử polypeptid do tế bào lympho B và tế bào mono và tế bào nhiễm siêu vi  hoặc các chất kích thích sinh Interferon  như Cycloferon... tạo ra. Ngày nay, với công nghệ gen, người ta đã tạo ra IFN tái tổ hợp.
    - Thuốc có tác dụng kháng siêu vi theo 2 cơ chế:
    + Cơ chế kháng  siêu vi trực tiếp thông qua việc ức chế quá trình giải mã của mARN, ly giải chuỗi  mARN , ức chế tổng hợp protein của HBV, ức chế quá trình gắn kết, xâm nhập, phóng thích lõi của HBV vào tế bào gan.
    + Cơ chế kháng siêu vi gián tiếp thông qua cơ chế điều hoà  miễn dịch. IFN làm gia tăng khả năng trình diện thụ thể HLA- I trên bề mặt tế bào gan nhiễm HBV, tăng bộc lộ phần Fc của phân tử kháng thể, tăng số lượng tế bào CD4/CD8.
    - Liều lượng, đường sử dụng.
    + Người lớn: 5- 10 MI/24 giờ, 3 lần/1 tuần, 4-6 tháng với bệnh nhân có HBe(+), 12-24 tháng với bệnh nhân HBe(-). Tiêm dưới da.
    + Trẻ em: 6 MI/m2 da, liều tối đa không quá 10MI.
    * Pegylated interferon alpha (Peg – INF ỏ)
    - Peg – INFỏ được cấu tạo bởi sự kết hợp của 2 phân tử: phân tử polyethylenglycol và phân tử INFỏ. . Pegasys của Roche là sự kết hợp của phân tử INF ỏ a với phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 40 kd. Peg – Intron của Shering- Plough là sự kết hợp giữa INF ỏ b và phân tử polyethylenglycol có trọng lượng phân tử 12 kd
    - Cơ chế tác dụng giống INF alpha
    - Hiệu quả điều trị và tính dung nạp tốt hơn INFỏ
    - Liều lượng và đường dùng
    + Pegasys 180ỡg/1lần/1tuần/48 tuần. Tiêm dưới da
    + Peg-Intron 1,5ỡg/kg/1lần/1tuần/48 tuần.
    * Thymosin1 (TFX, Thymalfasin, Zadaxin)
    -  Là một polypeptide tổng hợp hoặc chiết xuất từ tuyến ức. Thuốc có tác dụng làm tăng quá trình biệt hoá của tế bào nguồn dòng lympho, thúc đẩy nhanh chóng sự trưởng thành của các tế bào lympho, kích thích tế bào T hỗ trợ gia tăng sản xuất IL2, IFNg, gia tăng trình diện lớp MHC1 lên bề mặt tế bào nhiễm siêu vi, tạo điều kiện cho tế bào Tc, NK tiêu diệt.
    - Hiệu quả điều trị: Cho đến nay, có rất ít dữ liệu thông báo về hiệu quả điều trị của Thymosin1 trong điều trị viêm gan B mạn.
    - Liều lượng và đường dùng: Thymalfasin (Zadaxin) 3,6mg/1lần/1tuần/24 -48 tuần. Tiêm dưới da.

    Nhóm thuốc analogue nucleos(t)it – thuốc kháng siêu vi đường uống

    - Nhóm thuốc analogue nucleos(t)id là các có cấu trúc tương tự như các nucleotid. - Thuốc ức chế sự nhân lên của HBV bằng cách ức chế enzyme DNApolymerase,    enzyme reverse transciptase thông qua cơ chế cạnh tranh với các nucleotid nội sinh. Kết quả làm ngừng quá trình tổng hợp phân tử ADN của virút.
    - Các thuốc kháng siêu
    * Lamivudin: Là đồng phân tả triền của Cytosin có công thức hoá học 2’- 3’dideoxy -3’- thyacytidin. Liều dùng: người lớn viên 100mg, 1v/24giờ ít nhất là một năm.
    * Adefovir: Là analog của adenin monophosphate.Thuốc ức chế sự nhân bản của HBV thông qua ức chế giai đoạn khới động (primer) của quá trình phiên mã do ngăn cản kết hợp của dATP vào primer. Liều dùng 10mg/ngày.
    * Entecavir: là đồng đẳng của guanosine, có tên hoá học là 2-amino-1,9-dihydro-9 [(1S,3R,4S) - 4hydroxy-3-(hydroxymethyl)- 2 methylenecyclopentyl) ] 6H-purin-6-one,monohydrate. Liều dùng, với bệnh nhân lần đầu tiên điều trị các thuốc kháng siêu vi: 0,5mg/ngày, với bệnh nhân kháng thuốc, liều 1mg/ngày.
    * Telbivudine: là đồng phân dạng L của thymidin. Liều dùng 600mg/ngày
    * Tenofovir: có cấu trúc tương tự adefovir, bản chất là 9-(2-phosphonomethoxypropyl)adenin. Liều dùng 300mg/ngày.
    * Clevudin: là analog của pyrimidine nucleotite, thuốc ức chế enzyme sao chép ngược. Liều dùng 30 mg/ngày
    * Một số thuốc đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng
    - Emtricitabine
    Chia sẻ
    avatar
    Admin
    Admin
    Admin

    Tổng số bài gửi : 159
    Join date : 07/11/2014

    Re: viêm gan vius mạn tính

    Bài gửi by Admin on Tue Nov 18, 2014 10:45 pm

    2.2. Viêm gan vi rút C mạn
    Hiện nay, trên thế giới ước chừng có khoảng 170 triệu người viêm gan C mạn tính, 20% số này sẽ phát triển thành xơ gan, hàng năm trung bình có khoảng 3% bệnh nhân bị ung thư tế bào gan và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trong các bệnh lý gan mạn tính ở châu Âu, Mỹ... Ở Việt Nam, ước chừng có khoảng 2-5% dân số nhiễm HCV, tập trung chủ yếu ở nhóm đối tượng có hành vi nguy cơ cao như gái mại dâm, người tiêm chích ma tuý,ngưòi cho máu...Virút viêm gan C là nguyên nhân đứng  hàng  thứ 2 trong các nguyên nhân gây tử  vong do  các bệnh lý gan mạn tính gây nên sau viêm gan B.
    Virút viêm  gan C thuộc họ Flaviridae, giống Hepacivirus, có axít nhân cấu tạo là một phân tử ARN đơn có chiều dài 9,4 kb, được chia làm 3 vùng: vùng đầu 5’ không mã hoá, vùng mã hoá, vùng đầu 3’ không mã hoá. Vùng mã hoá chứa khoảng 3000aa,  có duy nhất một khung đọc mở (open reading frame) mã hoá tổng hợp polyprotein virút. Đoạn gen mã hoá tổng hợp glycoprotein vỏ gp35 , gp70,  được ký hiệu tương ứng là E1 và E2, đoạn E2 có 2 vùng siêu biến (HVR- hyper variable region) HVR1 nằm trong khoảng aa 390 -410, HVR2 nằm trong khoảng aa 474- 480. Nhờ tính chất biến đổi liên tục ở vùng này nên  virút viêm gan C trốn tránh được đáp ứng miễn dịch của ký chủ và tiến triển mạn tính và cũng chính vì lý do này, cho đến nay, chúng ta chưa tạo ra được vaccine dự phòng viêm gan C. Phân tích bộ gene của HCV bằng kỹ thuật giải trình tự cho thấy có sự khác nhau về > 30% trình tự nucleotid . Sự khác biệt này được gọi là kiểu gen ( genotype). Cho đến nay, người ta xác định được 6 kiểu gen và được ký hiệu bằng số từ 1-6. Ngay trong cùng một kiểu gen, người ta lại thấy có sự khác biệt về sắp sếp trình tự các nucleotid nhưng không quá 20% và sự khác biệt này tạo ra các subtype và được ký hiệu bằng chữ a,b...g, hiện nay, đã xác định trên 80 subtype.  Trên mỗi subtype khác nhau ở trên một bệnh nhân, sau một thời gian lại thấy có sự thay đổi về sắp xếp các trình tự nucleotite khác nhau,  sự khác biệt này không quá 5% so với kiểu subtype ban đầu và hiện tượng này gọi là hiện tượng quaisi – species. Kiểu gen của HCV phân bố theo địa dư, chủng tộc. Việt Nam, kiểu gen chủ yếu là 1 (63%), 2 (17%), 6(20%). Kiểu gen liên quan chặt chẽ tới tiến triển của bệnh và điều trị, kiểu gen 1 là kiểu gen cho đáp ứng kém nhất với trị liệu.
    Genome HCV9,4 kd


    5’NTR

    gen mã hoá protein cấu trúc

    gen mã hoá protein không cấu trúc

    3’NTR
      


    C

    E1

    E2

    NS1

    NS2

    NS3

    NS4A

    NS4B

    NS5A

    NS5B
        p22       gp35      gp70     p7           p23       p70        p8       p27       p56/58    p68
                Chẩn đoán nhiễm HCV : xét nghiệm Anti HCV (+) không cho phép chẩn đoán xác định nhiễm HCV mà chỉ nói lên được bệnh nhân đã nhiễm khỏi hoặc đang nhiễm HCV, để chẩn đoán xác định cần phải xét nghiệm HCV-RNA bằng kỹ thuật khuyếch đại chuỗi polymerase (PCR – polymerase chaine reaction) mà tốt nhất là realtime PCR. Tuy nhiên, vẫn còn bỏ sót một số trường hợp do nồng độ HCV – RNA dưới ngưỡng phát hiện. Cho đến nay, chưa có xét nghiệm nào cho phép phân biệt nhiễm HCV cấp tính và mạn tính, và thực sự thì cũng không cần bởi nhiễm HCV cấp tính hầu hết tiến triển mạn tính (80-90%), nhiễm HCV mạn tính cũng hầu hết gây viêm gan mạn tính, và chỉ định điều trị áp dụng cho tất cả bệnh nhân có HCV-RNA(+) nếu không có phản chỉ định.
          Biểu hiện lâm sàng: Nhiễm HCV cấp chỉ có khoảng 25% có triệu chứng lâm sàng (viêm gan C cấp), 75% trường hợp còn lại không có triệu chứng. Ước chừng chỉ có khoảng 10% người nhiễm HCV thải loại được HCV ra khỏi cơ thể. 90% số còn lại nhiễm mạn tính và gây tổn thương gan mạn tính. Trong số người tổn thương gan mạn tính có 10-40%(trung bình 25%) không có tăng ALT. Những bệnh nhân này hoàn toàn không có biểu hiện lâm sàng. Tuy vậy, hình ảnh tổn thương mô học lại hoàn toàn ngược lại, có đến 54% bệnh nhân viêm gan nhẹ, 25% bệnh nhân viêm gan mức độ vừa, khoảng 1% xơ gan. Xét nghiệm HCV-RNA không khác biệt bệnh nhân viêm gan C mạn có ALT tăng. Bệnh nhân viêm gan C mạn có ALT bình thường có tiến triển bệnh thường rất chậm, ít biến chứng xơ gan và ung thư gan nguyên phát, thời gian tiến triển thường kéo dài trên 30 năm. Bệnh nhân viêm gan C mạn có ALT tăng thường xuyên hoặc từng đợt chiếm tới 75% bệnh nhân viêm gan C mạn. Những bệnh nhân này biểu hiện lâm sàng  giống như viêm gan B mạn nhưng nói chung  triệu  chứng  mờ  nhạt  hơn, hiếm  gặp vàng da,   enzyme transaminase tăng thường dưới 10 ULN, mệt mỏi là triệu chứng chủ yếu, biểu hiện ngoài gan chủ yếu là đau khớp do lắng đọng phức hợp miễn dịch, viêm vi cầu thận hiếm gặp. Xét nghiệm thấy  khoảng50% bệnh nhân có ALT tăng từ 1-2 ULN, nồng độ HCV-RNA rất khác nhau, từ vài trăm cho tới hàng triệu copies/ml huyết thanh, một số trường hợp có thể thấy sự có mặt của kháng thể Anti- LKM1 như ở bệnh nhân viêm gan tự miễn type 2. Sinh thiết gan làm mô bệnh học cho thấy 50% bệnh nhân viêm gan mạn mức độ vừa tới nặng, 8% xơ gan thực thụ.
    Tiến triển của viêm gan C mạn: 50% bệnh nhân viêm gan C mạn tiến triển tới xơ gan kể  cả những bệnh nhân viêm  gan C mạn  không  có  triệu  chứng  và  không  có  enzyme transaminase tăng, trong đó 20 -30% bệnh nhân viêm gan C mạn tiến triển thành xơ gan sau thời gian khoảng 20 năm, khoảng 15% tiến triển tới ung thư gan nguyên phát sau 30 năm. Nhưng đáng chú ý là những bệnh nhân nhiễm  HCV genotype1, số lượng quần thể quaisi-species nhiều, nồng độ  HCV-RNA cao ,thời gian nhiễm HCV kéo dài, tổn thương mô học vừa hoặc nặng, tuổi cao, đồng nhiễm viêm gan B, HIV .
    Điều trị viêm gan C
    Mục tiêu điều trị  (EASL – 2007)
    + Loại trừ hoàn toàn HCV ra khỏi cơ thể người bệnh hoặc ít nhất làm giảm nồng độ soi t­ơiHCV-RNA dưới ngưỡng phát hiện  sau 6 tháng kể từ khi ngưng thuốc
    + Giảm , tiến tới ngăn chặn tiến triển xơ gan, bệnh gan mất bù, ung thư gan nguyên phát.
    + Cải thiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ
    + Dự phòng lây nhiễm HCV
    Chỉ định điều trị 
    * (EALS-2007)
    Anti HCV(+) và  HCV-RNA(+),  tổn thương mô học ở mọi mức độ , không tính đến mức độ ALT.
    Chống chỉ định điều trị 
    * Chống chỉ định điều trị tuyệt đối
    + Bệnh nhân xơ gan mất bù
    * Chống chỉ định điều trị tương đối
    + Bệnh nhân < 18 tuổi hoặc > 60 tuổi
    + Bệnh nhân viêm gan C mạn có ALT bình thường
    + Bệnh nhân có tổn thương mô học gan mức độ nhẹ
    + Bệnh nhân xơ gan còn bù
    + Bệnh nhân đồng nhiễm HIV có TCD4 bình thường.
                Thuốc điều trị:
    + Các thuốc điều trị hiện nay
    * Interferon alfa 2a, 2b (INFỏ 2a, 2b): Đơn trị liệu với liều 3MI/ngày/1tuần/24tuần * Pegylated- Interferon alfa (peg-INFỏ):peg INFỏ.       
    * Ribavirin: Ribavirin có công thức hoá học là 1-õ- D ribofuranosyl-1,24-triazol-3-carboxamide, có cấu trúc tương tự guanosine. Cơ chế tác dụng kháng siêu vi của thuốc cho đến nay còn chưa hiểu biết một cách đầy đủ, ribavirin ức chế tổng hợp ADN, ARN ,ARN m  và enzyme inosine-5’-phosphate-dehydrogenase. Ngoài tác dụng kháng siêu vi ribavirin còn là chất gây điều biến miễn dịch thông qua kích thich Th 2 sinh interleulin 4 làm  gia tăng biệt hoá tế bào Tc, lympho B. Thuốc được chấp nhận điều trị viêm gan C vào năm 1998 với phác đồ kết hợp bắt buộc với INF để làm tăng hiệu quả hiệp đồng điều trị, với phác đồ đơn trị liệu, thuốc hoàn toàn không có tác dụng. Thuốc dạng viên nén , hàm lượng 200mg, 400mg, 500 mg dùng hàng ngày với liều 1000mg cho người <75 kg, 1200mg cho người ≥75 kg, không có chỉ định dùng cho trẻ em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho con bú, thuốc gây tan máu nội mô do làm tăng quá trình phosphoryl hoá tại hồng cầu dẫn tới kiệt quệ ATP dự trữ của hồng cầu, làm tăng hoạt động của gốc tự do trên màng hồng cầu , hậu quả gây vỡ hồng cầu, gây thiếu máu huyết tán.
    + Các thuốc điều trị trong tương lai
    * Interferon alfacon
    * Albinterferon alfa
    * Thuốc ức chế enzyme protease: talaprevir, SCH503034,ACH806
    * Thuốc ức chế enzyme polymerase: valopicitabine, R1626
    * Thuốc ức chế gắn kết màng
    + Phác đồ điều trị
    * Điều trị kết hợp thuốc là phác đồ bắt buộc nếu không có phản chỉ định
    * Phác đố ưu tiên 1 là peg-INFỏ và ribavirin
    - HCV genotype 1: 48 tuần điều trị,   pegasys 180 ỡg/tuần hoặc peg-intron 1,5ỡg/kg/tuần  + ribavirin( 1000mg/24 giờ/hàng ngày :người <75kg, 1200 mg: nếu ≥ 75kg).
    - HCV genotype 2,3 : 24 tuần, pegasys 180 ỡg/tuần hoặc peg-Intron 1,5ỡg/kg/tuần  + ribavirin 800mg/24 giờ, hàng ngày.
    * Phác đồ ưu tiên 2 là INFỏ và ribavirin
    - INFỏ 3MI/24giờ, tuần 3 lần, kết hợp ribavirin liều như phác đồ ưu tiên 1, 48 tuần cho HCV genotype1, 24 tuần cho genotype 2,3.
    * Phác đồ ưu tiên 3 khi không có ribavirin hoặc không dung nạp ribavirin: peg-INFỏ: pegasys 180ỡg/tuần (peg-Intron 1ỡg/kg/tuần), genotype 1: 48 tuần, genotype 2,3: 24 tuần.
    2.3. Viêm gan vi rút D mạn (Viêm gan mạn do vi rút Delta)
    Virút viêm gan delta (virút viêm gan D - HDV) là một virút có cấu tạo axít nhân là một sợi ARN đơn, âm,  khép kín, chiều dài 1,7kb. Đây là virút khiếm khuyết cấu trúc lớp  vỏ ngoài (HBsAg)cần có sự trợ giúp của HBV mới trở thành một virút hoàn chỉnh. Chính vì sự khiếm khuyết này, HDV gây bệnh chỉ khi đồng nhiễm (co-infection)với HBV hoặc bội nhiễm (sur-infection) trên bệnh nhân nhiễm HBV. Do vậy, để xác định người bệnh có nhiễm  HDV hay không chỉ đặt ra khi người bệnh được xác định có nhiễm HBV (HBsAg(+)). Khi đó, để chẩn đoán nhiễm  HDV, xét nghiệm cần làm là Anti HDV và HDAg hoặc HDV-RNA. Ở bệnh nhân nhiễm HDV, chẩn đoán đồng nhiễm HDV /HBV khi có Anti HBcIgM(+), chẩn đoán bội nhiễm HDV khi Anti HBcIgG(+). Chẩn đoán nhiễm HDV cấp khi Anti HDV- IgM (+), Anti HDV-IgG(-), chẩn đoán nhiễm HDV mạn tính khi Anti HDV-IgG(+). Đồng nhiễm HDV/HBV hoặc bội nhiễm HDV trên bệnh nhân HBV đều có thể dẫn tới viêm gan mạn, nhưng đồng nhiễm HDV/HBV  chỉ làm nặng thêm viêm gan cấp và dễ thành viêm gan ác tính chứ không làm gia tăng viêm gan B mạn, và chỉ có <5% bệnh nhân đồng nhiễm tiến triển mạn tính, ngược lại bội nhiễm HDV trên người mang HBsAg mạn tính làm tăng khả năng tiến triển thành viêm gan mạn và diễn tiến tự nhiên của nhiễm HDV giống như  nhiễm  HBV mạn. Ngoại trừ viêm gan D nặng, biểu hiện lâm sàng của viêm gan D mạn hay viêm gan B mạn không phân biệt được hay nói khác đi là viêm gan D mạn cũng có biểu hiện lâm sàng như viêm gan B mạn. Đặc điểm  huyết thanh học của viêm gan D mạn là có sự hiện diện của kháng thể anti- LKM 3 (Liver Kidney Microsomes - kháng thể kháng Microsome của gan thận) lưu hành trong máu,  khác với anti- LKM -1 có ở bệnh nhân viêm gan mạn tự miễn và viêm gan C mạn.
    Điều trị viêm gan D mạn: điều trị viêm gan D mạn còn chưa được hiểu biết một cách đầy đủ, các thuốc analog nucleot(s)ide điều trị viêm gan B mạn thì không có kết quả trong điều trị viêm gan D mạn, glucocorticoide cũng không có hiệu quả, INF là thuốc duy nhất có chỉ định điều trị viêm gan D mạn. Với INF ỏ liều lượng được đề nghị là 9MI/24giờ/3 lần 1 tuần/48 tuần. Kết quả đáp ứng cuối điều trị cho thấy > 50% bệnh nhân đạt được EOT. Với peg-INFỏ, có rất ít dữ liệu thông báo
    Tải về
    Chia sẻ

      Hôm nay: Wed Oct 18, 2017 7:49 pm