Tải bản đầy đủ tại đây
1. Đại cương
Tuỳ thuộc nguồn gốc phát sinh khối u ác tính mà người ta chia thành ung thư gan nguyên phát và ung thư gan thứ phát di căn từ các cơ quan khác đến gan. Khối u ác tính phát sinh từ các thành phần khác nhau của nhu mô gan gọi chung là ung thư gan nguyên phát. Các ung thư gan nguyên phát chủ yếu có nguồn gốc từ ung thư biểu mô (epithelioma/ carcinoma), còn ung thư trung biểu mô hay tổ chức đệm (organize buffer) rất hiếm gặp. Ung thư biểu mô (UTBM) gan gồm có: ung thư biểu mô tế bào gan (hepato cellular carcinoma- HCC); ung thư biểu mô tế bào ống mật (cholangio carcinoma) xuất phát từ tế bào đường mật trong gan; ung thư hỗn hợp (cholangio- hepato carcinoma). Các khối ung thư phát sinh từ trung biểu mô như ung thư mạch có Hemangiosarcom và Hemangio- endothelione; sarcome tế bào Kuffer; từ tổ chức sợi có Fibrosarcom, từ tế bào cơ trơn có Leiomyosarcom.
1.1. Dịch tễ
- Tần xuất ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên trong mấy thập kỷ gần đây, tần xuất khác nhau ở các khu vực và chủng tộc khác nhau trên thế giới.
+ Tần xuất cao từ 20-150 trường hợp/100.000 dân/ năm. Gặp ở khu vực Đông Nam Á, tại Việt Nam tỷ lệ chuẩn hóa theo Globocan năm 2000, nam giới mắc UTBM tế bào gan là 23,8/ 100.000 dân và nữ là 5,8/ 100.000 dân, nam cao hơn nữ 4,1 lần. Trung Quốc 80 trường hợp/100.000 dân và vùng lân cận sa mạc Shahara có thể tới 500 trường hợp/100.000 dân/năm.
+ Tần xuất trung bình 10-20 trường hợp/100.000 dân/năm; gặp ở Đông Âu, vùng Địa Trung Hải, Mỹ chỉ có 16 trường hợp/100.000 dân (năm 2001)
+ Tần xuất thấp dao động từ 1-5 tường hợp/100.000 dân/năm; gặp ở Pháp, Bắc Âu, Bắc Mỹ.
- Tuổi gặp ở mọi lứa; tuổi trung bình UTBM tế bào gan của người Châu Âu là 60; Châu Phi 25-50; Việt Nam là 50.
- Giới nam nhiều hơn nữ 4 lần
1.2. Căn nguyên bệnh sinh
Châu Phi và hầu hết Châu Á nguyên nhân chính gây UTBM tế bào gan là do mang HBV hoặc/và HCV mạn. Hai loại virus viêm gan này cũng là nguyên nhân chính gây xơ gan vốn bản thân nó cũng là một yếu tố nguy cơ cao gây UTBM tế bào gan (nguy cơ ung thư gan từ bệnh xơ gan 3% mỗi năm và 60 tới 90% số bệnh nhân UTBM tế bào gan xẩy ra trên bệnh nhân xơ gan nốt to). Các nghiên cứu tại Châu Á nơi tần xuất mang HBV mạn cao đã cho thấy nguy cơ UTBM tế bào gan ở người bệnh mang HBV mạn cao hơn 100 tới 220 lần so với người không có virus này. Trung Quốc nguy cơ UTBM tế bào gan tính cả đời người bệnh viêm gan B mạn tính tới 40%. Cơ chế được cho là đến giai đoạn tồn dư tích hợp của HBV, nhân của virus nhập vào DNA của nhân tế bào gan và thậm chí nhập vào cả các tế bào của tổ chức đệm. Quá trình tích hợp này gây nên đột biến một đoạn gen nhất định nào đó và từ đó dẫn đến ung thư gan (kiểu hình ác tính chỉ xuất hiện khi có 5-10 đột biến trên đoạn gen).
Tại Mỹ, Châu Âu và Nhật Bản nguyên nhân phổ biến gây UTBM tế bào gan lại do HCV và xơ gan rượu. Tuy HCV cũng gây UTBM tế bào gan nhưng bộ gen của HCV không nhập vào DNA của tế bào gan, cụ thể như thế nào điều này đến nay vẫn chưa rõ. Một số trường hợp UTBM tế bào gan có cả HBV và HCV, nhưng diễn biến lâm sàng bệnh lý ác tính tại gan không khác biệt với người cũng bệnh đó mang một loại virus.
Ngoài ra do tiếp xúc và nhiễm độc các chất nấm mốc Flavus ở lạc, đậu, nhiễm Alfatoxin B1 (nấm mốc Alfatoxin B1 gây đột biến đặc hiệu ở mã 249 của gen ức chế ung thư P53); thiếu hụt alpha-1 antitrypsin; nhiễm chất độc Dioxidthoriam, Cloridpolyvinyl, thuốc tránh thai, sán lá gan.
Khối u thường được hình thành từ một tế bào gốc duy nhất bị đột biến. Tế bào này sau khi hình thành nó sẽ tăng sinh không kiểm soát, giảm hoặc mất biệt hoá bình thường, biệt hoá càng cao thì tính độc của ung thư càng thấp và ngược lại.
UTBM tế bào gan rất có ái tính với tĩnh mạch cửa, khi khối u to dần và không có bao nó thường lan theo tĩnh mạch cửa, từ đó chèn ép tĩnh mạch của rồi hình thành huyết khối (thrombose) tĩnh mạch cửa. Ung thư gan do phát triển nhanh nên ít di căn; nhưng nó có thể lan theo đường bạch huyết di căn vào ổ bụng, lách, đường tiêu hoá, lên phổi, tim, sau phúc mạc...
Các tế bào ung thư trong quá trình phát triển có thể sản sinh ra một số các chất giống hormone và gây ra hội chứng cận ung thư như: đa hồng cầu chiếm 3-12 % số trường hợp, do tế bào ung thư sản sinh ra chất giống Erythropoietin. Tăng calci máu do tế bào ung thư di căn xương hoặc tiết ra hormone cận giáp. Hạ đường máu do khối u tiêu thụ quá nhiều đường hoặc khối u tiết ra chất giống insuline.
Khối ung thư gan khi phát triển nhanh và to ra có thể bị thiếu máu và hoại tử ở trung tâm tạo thành ổ abces hoặc vỡ vào ổ bụng gây chảy máu trong.
2. Giải phẫu bệnh
2.1. Các ung thư biểu mô
Về phân loại các khối u gan, năm 1978 tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization -WHO) đã đưa ra bảng phân loại, đến năm 2000 có sửa chỉnh và bổ xung. Theo phân loại này, ung thư biểu mô gan gồm có:
2.1.1. UTBM tế bào gan
UTBM tế bào gan là thể bệnh hay gặp nhất chiếm tới 90% tổng các trường hợp ung thư biểu mô ở gan. Nguyên nhân chủ yếu do HBV và HCV, sau đó mới đến xơ gan rượu, ăn thực phẩm có độc tố Alfatoxin B1...
* Hình ảnh đại thể UTBM tế bào gan thay đổi tùy theo kích thước, số lượng khối u và có hay không xơ gan kèm theo. Phần lớn UTBM tế bào gan đi kèm với xơ gan và có xu hướng là một u lan rộng có bao xơ và vách sợi trong u. Trường hợp không có xơ gan đi kèm thường là một khối u không có vỏ bọc. Khối u còn nhỏ gan thường không to, trọng lượng ít tăng, khối u lớn có thể chiếm cả thùy gan hoặc toàn bộ gan, lúc đó trọng lượng gan có thể tới 2-3 kg.
Theo WHO hình đại thể UTBM tế bào gan được chia thành: thể nốt (Nodular type), thể khối lớn (Massive type), thể lan tỏa (Diffuse type), ngoài ra còn một thể đặc biệt đó là thể xơ lát (fibrolamellar carcinoma).
Theo Nakashima và Koiro thì có 4 hình ảnh đại thể cơ bản như: thể xâm lấn (hay gặp) thường có bao giới hạn rõ và hay xẩy ra trên gan xơ, có thể có một hay nhiều khối nhưng hiếm khi gây huyết khối tĩnh mạch cửa. Thể thâm nhiễm đám thường gặp u đơn độc, giới hạn không rõ, không có vỏ và thường lan theo đường tĩnh mạch, hay xuất hiện trên nền gan bình thường. Thể hỗn hợp thâm nhiễm và xâm lấn ra ngoài bao hay ra xa hơn. Thể lan toả được tạo bởi nhiều khối nhỏ <1cm, không nhập lại với nhau, trông giống như các nodule của xơ gan và thường xuất hiện trên nền xơ gan.
* Hình ảnh vi thể bao gồm các tế bào giống tế bào gan, mô đệm có các khe mạch dạng xoang được lợp bởi lớp tế bào nội mô. Các khoảng mạch dạng xoang giống như mao mạch và được gọi là “mao mạch hóa”.
* Các thể cấu trúc thường đa dạng như: thể bè, thể giả tuyến và tuyến nang, thể đảo, thể nhú, thể đặc, thể tế bào sáng, thể xơ, thể tế bào đa hình thái, thể dạng sarcome.
* Phân độ mô bệnh học u theo WHO được chia thành độ biệt hóa rõ, vừa, kém và không biệt hóa.
2.1.2 Các ung thư biểu mô hiếm gặp khác
Như ung thư biểu mô: xơ lát, đường mật trong gan, hỗn hợp biểu mô tế bào gan và tế bào ống mật, nguyên bào gan, tế bào gan tuyến nang đường mật và không biệt hóa.
2.2. Các ung thư gan phát sinh từ trung mô
Các khối u ác tính phát sinh từ trung mô gan bao gồm U máu ác tính (Angiosarcome) và ung thư nội mô mạch máu Hemangio- endothelioma là các dạng ung thư gan nguyên phát rất hiếm gặp. Các khối u ác tính từ trung mô khác càng hiếm gặp hơn như sarcome tế bào Kuffer, sarcome xơ và cơ. U bạch huyết bào nguyên phát ở gan lại càng hiếm gặp, nhưng gặp nhiều hơn ở dạng thứ phát sau u hạch Hodgkin hoặc không Hodgkin.
3. Triệu chứng
3.1. Lâm sàng
- Giai đoạn sớm hiếm khi phát hiện được bằng lâm sàng vì ung thư gan thường xuất hiện trên nền xơ gan và các triệu chứng của ung thư gan gây ra lại được coi là của xơ gan tiến triển. Một số khác phát hiện được là do vô tình đi khám bệnh hoặc kiểm tra sức khỏe định kỳ.
Các triệu chứng ở giai đoạn này xuất hiện rời rạc làm cho người bệnh không để ý như: mệt mởi vô cớ, đột nhiên đầy bụng và kém ăn, đau vùng gan thoáng qua, gầy sút cân nhẹ (1-2 kg/ tháng), đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, có thể có sốt nhẹ. Khám thực thể gan có thể to mềm hoặc cứng, hoặc thấy các triệu chứng của một gan xơ. Triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn này chỉ có giá trị chỉ điểm cho các xét nghiệm chẩn đoán tiếp theo.
- Giai đoạn muộn
Mệt mỏi, sút cân nhanh (4-5kg/ tháng) là những biểu hiện thường gặp; ngoài ra có thể đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, sốt nhẹ cho đến sốt cao tuỳ trường hợp.
Đau vùng gan, đau tăng về đêm, cường độ và tần xuất đau tăng dần theo thời gian; khám gan thường thấy gan to chắc, có thể sờ thấy khối u trên mặt gan.
Đôi khi có các triệu chứng của khối u di căn lên phổi, tim , xương..
Nếu trên nền một gan xơ thường thấy kèm theo các triệu chứng của suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
3.2. Xét nghiệm
+ Công thức máu có thể thấy tăng bạch cầu, Hematocrit bình thường hoặc tăng do tế bào ung thư gan tạo ra chất giống erythropoietin, điều này ngược lại với giảm cả 3 dòng ở bệnh nhân xơ gan.
+ Cổ trướng có máu xuất hiện ở 20% số trường hợp UTBM tế bào gan, nhưng xét nghiệm tìm tế bào ung thư gan trong dịch cổ trướng thường âm tính .
+ Xét nghiệm miễn dịch HBsAg dương tính trên 60% số trường hợp UTBM tế bào gan ở các nước Đông Nam Á và Châu Phi, ngược lại ở Mỹ kháng HCV lên tới 40%.
+ Các dấu ấn ung thư (Tumormarkers)
- AFP (Anpha-Fetoprotein) là một glycoprotein có 590 aminoacid và một nửa phân tử carbohydrat. Bình thường AFP tăng lên trong huyết thanh người mẹ từ tuần thứ 8 đến 32 của thai kỳ, sau đó giảm dần, khi kết thúc mang thai lượng AFP giảm nhanh chóng rồi chỉ còn một nửa sau sinh 5 ngày. Lượng AFP trở về mức bình thường như người lớn sau 8 đến 12 tháng. Trong một số bệnh lý như UTBM tế bào gan, ung thư noãn hoàng hay buồng trứng, các tế bào ung thư này sẽ sản sinh ra một lượng lớn AFP và thường thấy ở mức > 500ng/ ml. Do vậy AFP được xem là một Tumormarker.
Độ nhạy của AFP đối với UTBM tế bào gan cũng chỉ > 60%, vì vậy ở người có AFP bình thường vẫn không loại trừ được bệnh.
Trong thực tế lượng AFP huyết thanh thường tăng tỷ lệ thuận với kích thước của khối u gan. AFP có thể sử dụng như điểm đánh dấu trong điều trị, từ một AFP cao rồi trở về mức bình thường sau phẫu thuật hoặc TOCE hay PEIT là một thành công trong điều trị bệnh. Sự tái tăng tích lỹ lượng AFP huyết thanh là dấu hiệu khối u tái phát hay mọc thêm khối u mới .
- AFU (alpha-L-fucosidase) là một Lysosomal enzyme, có trong tế bào của động vật có vú. AFU tăng lên ở những bệnh nhân UTBM tế bào gan trên nền xơ và nó đã được đề xuất như một Tumormarker để phát hiện bệnh. Nếu kết hợp xét nghiệm AFP với AFU thì độ nhạy phát hiện hiện UTBM tế bào gan lên tới 88,6%.
- VEGF (vascular endothelial growth factor) là yếu tố phát triển nội mô mao mạch, do khối u tiết ra để kích thích những mầm mạch lân cận tạo mạch máu nuôi khối u. Lượng VEGF tăng lên trong huyết thanh có ý nghĩa ở những bệnh nhân UTBM tế bào gan .
Kết hợp xét nghiệm AFP với VEGF thì độ nhạy phát hiện UTBM tế bào gan đạt 95,5% và nếu kết hợp xét nghiệm cả ba dấu ấn khối u (AFP+ AFU+VEGF) này thì độ nhạy này đạt 100%.
- DCP (Des- gamma carboxy prothrombin) là một tiền thân của prothrombin được tế bào ung thư gan tiết ra. Vì vậy DCP cũng là một dấu ấn của khối u, người ta dựa vào mức độ tăng lên của DCP trong huyết thanh để chẩn đoán sớm hoặc theo dõi khối UTBM tế bào gan.
3.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
Siêu âm thường là phương tiện được lựa chọn đầu tiên để xác định khối u gan với giá thành rẻ và khá nhậy, có thể phát hiện hầu hết khối u > 3cm, thậm chí nhỏ hơn. Các khối u khi còn nhỏ đa số giảm âm, khối u to dần có hình ảnh tăng âm hoặc tăng giảm âm hỗn hợp. Hình ảnh tăng sinh mạch được xác định trên siêu âm Doppler màu, với biểu hiện nhiều tín hiệu mạch và phổ Doppler cả trong lẫn xung quanh khối u so với vùng gan lành.
Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại ngày nay thường được sử dụng để chẩn đoán UTBM tế bào gan như: chụp điện toán cắt lớp xoắn ốc đa lớp cắt (Multiphasic helical Computer Tomography: MPCT), chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging: MRI), chụp mạch (Angiography) số hóa xóa nền và đặc biệt là chụp xạ hình hạt nhân bằng điện toán cắt lớp (Positron Emission Tomography - Computed Tomography: PET- CT) có thể phát hiện được các khối u kích thước nhỏ tới vài mm. Các kỹ thuật chẩn đoán này ngoài việc xác định được vị trí và kích thước của khối u, nó còn xác định được mức độ tăng sinh mạch mà điều này chỉ có ở khôi ung thư. Mẫu mạch tăng sinh điển hình của khối ung thư gan biểu hiện khối u bắt thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch và thoát thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa trên CT scan 4 thì.
Soi ổ bụng ngày nay đôi khi vẫn được sử dụng trong chẩn đoán UTBM tế bào gan. Sinh thiết gan là tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán bệnh, đặc biệt với các khối u dưới 2cm có mẫu mạch tăng sinh không điển hình và trên nền gan không xơ.
4. Chẩn đoán
4.1. Chẩn đoán bệnh dựa vào
- Lâm sàng
Giai đoạn sớm có hoặc không có biểu hiện: mệt mỏi, đau vùng gan thoáng qua; đột nhiên đầy bụng và kém ăn, gầy sút cân nhẹ (1-2 kg/ tháng), đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, sốt nhẹ. Giai đoạn muộn gầy sút cân nhanh và đau vùng gan hay xẩy ra về đêm với mức độ tăng dần.
Gan to mềm hoặc chắc (gặp ở 90% số trường hợp), có thể sờ thấy khối u.
- Xét nghiệm
+ AFP
AFP > 100 ng/ ml gặp ở 30% số bệnh nhân có đường kính khối u gan < 5cm.
AFP 400-500 ng/ ml được coi như UTBM tế bào gan trên những bệnh nhân xơ gan.
AFP tăng > 1000 ng/ ml hoặc AFP tăng luỹ tích theo thời gian thì hầu như chắc chắn UTBM tế bào gan.
+ Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại có thể chẩn đoán được khối ung thư gan kích thước nhỏ tới vài mm, với đặc điểm có mẫu mạch tăng sinh điển hình biểu hiện ở một kỹ thuật chẩn đoán trở lên.
+ Chẩn đoán tế bào hoặc mô bệnh học bắt buộc đối với khối u dưới 2 cm mà mẫu mạch tăng sinh không điển hình biểu hiện ở 2 kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, trên nền gan xơ và AFP dưới 200 ng/ ml. Đối với các trường hợp khối u từ 2cm trở lên mà mẫu mạch tăng sinh không điển hình, AFP tăng dưới 200 ng/ ml vẫn phải chẩn đoán bằng tế bào hoặc mô bệnh học.
Hiện nay theo qui trình chẩn đoán UTBM tế bào gan được hướng dẫn thực hành lâm sàng đề xuất bởi hiệp hội nghiên cứu gan mật hoa kỳ năm 2008 thì: khối u gan từ 2cm trở lên được phát hiện bằng một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh với đặc điểm khối u có mẫu mạch tăng sinh điển hình và AFP tăng từ 200 ng/ml trở lên, xẩy ra ở người bệnh xơ gan là đã đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mà không cần phải sinh thiết gan.
4.2. Chẩn đoán giai đoạn và tiên lượng bệnh
Hiện nay người ta sử dụng hệ thống Okuda để chẩn đoán và tiên lượng bệnh tốt hơn hệ thống TNM của uỷ ban liên kết ung thư Hoa Kỳ. Hệ thống Okuda dựa vào 4 yếu tố để đánh giá và chia thành 3 giai đoạn tiên lượng bệnh.
* Bốn yếu tố
- Thể tích khối u xâm chiếm gan > 50%.
- Có cổ trướng.
- Bilirubin máu > 51mcmol/ L (trên 3 lần).
- Albumin máu < 30g/ L.
* Ba giai đoạn
- Giai đoạn 1: không có yếu tố nào và thời gian sống thêm trung bình 8 tháng.
- Giai đoạn 2: có 1- 2 yếu tố và thời gian sống thêm trung bình 2 tháng
- Giai đoạn 3: 3-4 yếu tố thì thời gian sống thêm trung bình < 1 tháng.
5. Chẩn đoán phân biệt với
5.1. Ung thư gan thứ phát
- Thường có tiền sử ung thư của các tạng khác (40% các khối u ác tính có thể di căn đến gan; trong đó 95% khối nguyên phát thuộc phạm vi lấy máu của hệ thống cửa như: dạ dày, ruột non, đại tràng, tụy, ngoài ra từ ung thư vú, phổi, tuyến giáp, tiết niệu sinh dục).
- Lâm sàng thường không đau vùng gan và trên nền gan lành.
- Xét nghiệm AFP không tăng
- Siêu âm hoặc CT scan hình ảnh khối u hoặc nhiều khối ranh giới rõ, giảm âm hoặc giảm tỷ trong ở trung tâm khối u, sau khi tiêm thuốc cản quang hình ảnh hay gặp là một vùng giảm tỷ trọng ở trung tâm được bao bởi một vòng tăng tỷ trọng ở thì động mạch kéo dài đến thì tĩnh mạch cửa.
- Chọc hút tế bào hoặc sinh thiết gan phát hiện tế bào ác tính hoặc tổ chức ung thư xuất phát từ cơ quan gốc ở nơi khác.
5.2. Khối u gan lành tính
- Khối u phát tiến triển chậm và không có các triệu chứng đau vùng gan và sút cân nhanh.
- AFP không tăng
- Các chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, xạ hình, CT scan có thể phân biệt được một số khối u gan lành tính (xạ hình thấy máu tập trung nhiều tại khối u trong u mạch...)
- Chọc hút hoặc sinh thiết không tìm thấy tế bào hoặc tổ chức ung thư.
5.3. Abscess gan không điển hình
- Lâm sàng thường có sốt và đau nhức vùng gan, gan to mềm ấn đau hoặc rung gan dương tính.
- Xét nghiệm AFP không tăng
- Chọc hút dịch mủ màu socola trong abces amib.
- Điều trị theo phác đồ abscess gan bệnh thuyên giảm.
5.4. Các nang gan
- Bệnh gan đa nang
+ Gan thường rất to nhưng ít ảnh hưởng đến thể lực; đây là bệnh bẩm sinh nên thường có thận, lách tụy đa nang kèm theo.
+ AFP không tăng
+ Siêu âm xác định rõ các nang gan
+ Chọc hút nhiều dịch và tái lập nhanh.
- Sán lá gan lớn (Fasciola hepatica)
+ Lâm sàng giai đoạn nhu mô biểu hiện sốt, gan to và đau, giai đoạn sán nằm trong đường mật có thể vàng da và tắc mật.
+ AFP không tăng nhưng xét nghiệm ELISA sán lá gan lớn dương tính.
+ Siêu âm hoặc CT scan tổn thương là các hình khối dài giảm âm hoặc giảm tỷ trọng nằm sát bao gan, ranh giới không rõ, giai đoạn sán nằm trong đường mật tổn thương là những nang nhỏ tập trung ở một phân thuỳ hoặc hạ phân thuỳ nếu bơm thuốc cản quang hình ảnh CT scan thành các nang bắt thuốc ít hoặc không nét, các nang tập trung lại trông như chùm nho.
+ Chọc hút có dịch và mủ hiếm khi tìm thấy sán.
+ Điều trị thuốc đặc hiệu bệnh thoái lui.
5.5. Nhiễm mỡ gan cục bộ
- Lâm sàng có thể chỉ có gan to, mật độ mềm hoặc tăng.
- AFP không tăng
- Siêu âm hoặc CT scan có các đảo hoặc vùng gan tăng âm hoặc giảm tỷ trọng cả trước và sau tiêm thuốc cản quang. Mạch máu nguyên thuỷ của gan vẫn nguyên vẹn và xuyên qua đảo nhiễm mỡ (điều này ngược với các khối u gan choán chỗ đẩy mạch máu nguyên thuỷ sang bên).
- Sinh thiết gan thấy các tế bào gan nhiễm mỡ hoặc chỉ thấy tế bào mỡ.
6. Tiến triển và biến chứng
6.1. Tiến triển
Thời kỳ khởi phát dài hay ngắn tuỳ theo từng trường hợp.
Thời kỳ đã rõ các triệu chứng lâm sàng bệnh diễn tiến rất nhanh; nếu không được điều trị can thiệp thì số bệnh nhân sống sót sau hai tháng chỉ còn < 50%, sau 1 tháng còn < 10%, thời gian sống thêm trung bình 3 đến 6 tháng.
6.2. Biến chứng
- Chảy máu tiêu hoá do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản rất hay gặp; đây là hậu quả của TALTMC do khối u chèn ép hoặc huyết khối tĩnh mạch cửa dù có hay không có xơ gan đi kèm.
- Chảy máu trong ổ bụng do vỡ ổ ung thư, khi đó bệnh nhân đột nhiên đau dữ dội vùng gan, mạch nhanh huyết áp tụt nhiều hay ít tuỳ thuộc vào lượng máu chảy vào ổ bụng, chọc dò ổ bụng có máu.
- Hôn mê gan do suy gan
- Suy mòn, suy kiệt rồi tử vong
- Di căn
+ Di căn gần vào tĩnh mạch cửa hay gặp nhất, vì lâm sàng và siêu âm không phát hiện được nên thường phát hiện được nhờ chụp CT scan có bơm thuốc cản quang.
+ Di căn xa đến tĩnh mạch trên gan và gây tắc; biểu hiện lâm sàng giống hội chứng Budd- Chiari: tuần hoàn bàng hệ vùng mũi ức to, ngoằn nghèo và dày đặc, có thể có cổ trướng và lách to.
7. Điều trị UTBM tế bào gan
Cho đến nay, điều trị UTBM tế bào gan còn gặp nhiều khó khăn. Việc chẩn đoán phát hiện bệnh sớm là rất quan trọng. Các công trình nghiên cứu gần đây đều tập trung vào chẩn đoán phát hiện sớm UTBM tế bào gan trên những nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như: nhiễm và mang HBV, HCV mạn tính và các bệnh nhân xơ gan nút to (xơ gan sau hoại tử). Các bệnh nhân này được quản lý chặt chẽ cả về lâm sàng, siêu âm gan, định lượng AFP và HBV DNA (xem bài viêm gan virus). Chọc hút và sinh thiết gan bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm khi nghi ngờ cho phép chẩn đoán xác định sớm UTBM tế bào gan.
Mục đích điều trị ung thư là (1) loại bỏ khối u, nếu không được thì mục đích tiếp theo là (2) làm dịu và chậm phát triển khối u, (3) điều trị biến chứng và bảo tồn chất lượng cuộc sống.
Các phương pháp điều trị UTBM tế bào gan đã được nghiên cứu ứng dụng có hiệu quả như (1) phẫu thuật, (2) can thiệp qua da, (3) can thiệp mạch, (4) hóa và xạ trị, (5) miễn dịch trị liệu.
7.1. Phương pháp phẫu thuật
7.1.1. Phẫu thuật cắt u gan
Những nỗ lực cắt u gan để điều trị bệnh thường bị thất bại nếu có xơ gan đồng phát và khối u đa ổ. Chỉ định tốt nhất cho u gan đơn độc, kích thước nhỏ, chưa di căn và chức năng gan bình thường hoặc trên một gan lành. Sử dụng phương pháp cắt gan theo phân thuỳ, tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 70%.
7.1.2. Ghép gan là phương pháp điều trị UTBM tế bào gan rất hiệu quả. Chỉ định gép gan thích hợp cho người bệnh có khối u gan nhỏ và gan đã xơ không thể cắt bỏ, tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 75%. Nhưng gép gan thường chỉ được thực hiện ở một số nước phát triển và khối u gan chưa có di căn.
7.1.3. Thắt hoặc gây tắc động mạch gan và các nhánh tĩnh mạch cửa chính để cô lập nguồn nuôi khối u, cuối cùng làm cho khối u hoại tử và teo nhỏ. Chỉ định cho những trường hợp có một khối u, không có di căn, khối u càng nhỏ hiệu quả càng cao. Ngày nay một số tác giả sử dụng phương pháp này kết hợp điều trị hoá chất để tiêu diệt nốt khối u và kết quả tốt hơn nhiều.
7.2. Can thiệp qua da
7.2.1. Tiêm ethanol qua da (Percutaneous ethanol injection therapy- PEIT) vào khối u gan dưới hướng dẫn siêu âm là một phương pháp dễ thực hiện, rất an toàn và hiệu quả cao (khối u < 3cm trên nền gan không xơ tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 56%). Chỉ định tốt nhất cho khối u gan < 3cm và có thể mở rộng cho 2 khối < 6 cm; trên nền gan lành hoặc gan xơ, nhưng thời gian sống sót tỷ lệ nghịch với kích thước khối u và điểm số Child- Pugh.
7.2.2. Đốt nhiệt bằng sóng radio cao tần được phát ra từ một máy phát sóng, sóng radio được dẫn qua một cây kim vào khối u. Khi đưa cây kim qua da đến khối u sẽ được bật rồi bung ra một chùm có nhiều nhánh nhỏ, năng lượng của sóng radio sẽ chuyển thành nhiệt đến đầu các nhánh và làm cho nhiệt độ khối u lên 60 đến 120oc, với nhiệt độ này các tế bào khối u sẽ bị tiêu huỷ. Phương pháp này cũng chỉ hiệu quả với khối u có kích thước nhỏ < 3cm.
7.2.3. Đốt nhiệt bằng laze (Lase Photocoagulation). Sử dụng phương pháp Laze người Mỹ đã lồng vào trung tâm khối u một sợi phíp quang học mỏng và được nối với một bộ phận phát ánh sáng Laze. Những khối u sẽ bị hoại tử (necrosis) bởi nhiệt. Nhưng những thử nghiệm lâm sàng này còn ít và mới nên chưa có các khuyến cáo và thống kê kết quả.
7.3. Can thiệp mạch
Tắc động mạch gan hoá dầu (transcatheter oily chemoembolization- TOCE) là phương pháp can thiệp qua động mạch, áp dụng cho các trường hợp UTBM tế bào gan không còn chỉ định phẫu thuật. Phương pháp này có thể chỉ bơm hóa chất đơn thuần hoặc sau bơm hóa chất rồi nút động mạch gan bằng spongel và đang được sử dụng rộng rãi cả trong và ngoài nước.
Hóa chất chống ung thư được trộn đều với lipiodol tạo thành một nhũ dịch gồm các giọt nhỏ lipiodol bao bọc quanh hóa chất (dạng nước trong dầu/water in oil), sau đó được bơm vào nhánh động mạch nuôi khối u cho đến khi khối ngấm đầy thuốc và kết thúc bằng bơm spongel đã cắt nhỏ khoảng1 mm3 trộn với thuốc cản quang nước làm tắc nhánh động mạch này. Tắc mạch có thể thực hiện ở các động mạch thùy, phân thùy hoặc hạ phân thùy.
7.4. Hoá và xạ trị
7.4.1. Hóa trị liệu
Sử dụng hoá chất trong điều trị UTBM tế bào gan được chỉ định cho những bệnh nhân đã có di căn. Hoặc điều trị hỗ trợ sau khi cắt bỏ khối u, gây tắc mạch, sau xạ trị. Việc sử dụng hoá chất bằng cánh đưa trực tiếp thuốc vào động mạch hoặc tĩnh mạch gan (phép chữa bệnh hóa chất huyết mạch). Có thể sử dụng hoá chất tại chỗ hoặc toàn thân hoặc đơn độc hoặc phố hợp. Hoá trị liệu có thể làm cho khối u nhỏ lại ở 50-70% số bệnh nhân và thời gian sống thêm 12 tháng đối với bệnh nhân có khối u đã di căn. Thuốc thường được sử dụng là 5 - Fluorouracil (5FU) và Leucovorin...
7.4.2. Xạ trị thường được chỉ định cho những bệnh nhân có khối u gan thứ phát, và u ống dẫn mật hoặc túi mật. Có hai cách xạ trị :
- Xạ trị ngoài sử dụng một máy gọi là một bộ tăng tốc tuyến tính định h¬ướng tia X ở tại khối u. Thường được sử dụng trong lúc phẫu thuật các khối u biểu mô tế bào gan (Intraoperative), nghiên cứu làm co nhỏ những khối u và giải tỏa sự đau.
- Xạ trị bên trong được gọi là Brachytherapy, sử dụng nguyên liệu phóng xạ đưa vào trong cơ thể người bệnh, thông th¬ường đưa trực tiếp vào trong khối u¬. Những chất như: Radium, cesium, chất i-rít, Iot, phốt pho, và palladium đ¬ược đặt trong hoặc gần khối u. Không giống phép chữa bệnh bức xạ ngoài, phép chữa bệnh bức xạ bên trong làm cho thân thể người bệnh là phóng xạ. Hiểu những mục đích và những mạo hiểm của phép chữa bệnh này nên chỉ có số ít tác giả tại mỹ hiện đang bắt đầu sự nghiên cứu.
7.5. Miễn dịch trị liệu
Biện pháp gây miễn dịch dự phòng hoặc điều trị bằng chính tế bào ung thư đã được xử lý bằng cách chiếu tia liều lớn rồi tiêm nhắc lại nhiều lần vào cơ thể, từ đó kích thích cơ thể tăng đáp ứng miễn dịch chống lại chính tế bào ung thư đó.
Gần đây người ta sử dụng kháng thể đơn clon có gắn với thuốc diệt tế bào ung thư, rồi tiêm vào cơ thể; các kháng thể đơn clon sẽ tập trung thuốc ở nơi có tế bào ung thư. Do vậy sẽ tránh được tác dụng lan toả của thuốc sang tổ chức bình thường. Hiện nay nhờ kỹ thuật tạo đơn clon lympho T in vitro, người ta có thể tách được từng loại lympho có hiệu lực với ung thư từ cơ thể mang ung thư, sau đó phát triển thành các đơn clon rồi truyền lại cho người bệnh để nâng cao miễn dịch chống ung thư. Phương pháp này đang thu được những kết quả khả quan.
Interleukin 2 (IL-2) là một cytokin do lympho bào T hỗ trợ sản xuất ra, có khả năng giết được một số loại tế bào ung thư thông qua việc kích thích các tế bào miễn dịch như: NK, T độc tế bàò. Il-2 làm cho ung thư thận thoái lui hoàn toàn sau 60 tháng điều trị ở một số bệnh nhân. Hiện nay người ta đang ứng dụng IL-2 cho điều trị một số bệnh ung thư đại tràng , buồng trứng.
Các thuốc tăng đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu khác cũng đang được sử dụng trong lâm sàng điều trị hỗ trợ ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng như: Thymosin Anpha 1 (Zadaxin), TFX, Cyclofron…
Tải bản đầy đủ tại đây
UNG THƯ GAN NGUYÊN PHÁT
1. Đại cương
Tuỳ thuộc nguồn gốc phát sinh khối u ác tính mà người ta chia thành ung thư gan nguyên phát và ung thư gan thứ phát di căn từ các cơ quan khác đến gan. Khối u ác tính phát sinh từ các thành phần khác nhau của nhu mô gan gọi chung là ung thư gan nguyên phát. Các ung thư gan nguyên phát chủ yếu có nguồn gốc từ ung thư biểu mô (epithelioma/ carcinoma), còn ung thư trung biểu mô hay tổ chức đệm (organize buffer) rất hiếm gặp. Ung thư biểu mô (UTBM) gan gồm có: ung thư biểu mô tế bào gan (hepato cellular carcinoma- HCC); ung thư biểu mô tế bào ống mật (cholangio carcinoma) xuất phát từ tế bào đường mật trong gan; ung thư hỗn hợp (cholangio- hepato carcinoma). Các khối ung thư phát sinh từ trung biểu mô như ung thư mạch có Hemangiosarcom và Hemangio- endothelione; sarcome tế bào Kuffer; từ tổ chức sợi có Fibrosarcom, từ tế bào cơ trơn có Leiomyosarcom.
1.1. Dịch tễ
- Tần xuất ung thư biểu mô tế bào gan tăng lên trong mấy thập kỷ gần đây, tần xuất khác nhau ở các khu vực và chủng tộc khác nhau trên thế giới.
+ Tần xuất cao từ 20-150 trường hợp/100.000 dân/ năm. Gặp ở khu vực Đông Nam Á, tại Việt Nam tỷ lệ chuẩn hóa theo Globocan năm 2000, nam giới mắc UTBM tế bào gan là 23,8/ 100.000 dân và nữ là 5,8/ 100.000 dân, nam cao hơn nữ 4,1 lần. Trung Quốc 80 trường hợp/100.000 dân và vùng lân cận sa mạc Shahara có thể tới 500 trường hợp/100.000 dân/năm.
+ Tần xuất trung bình 10-20 trường hợp/100.000 dân/năm; gặp ở Đông Âu, vùng Địa Trung Hải, Mỹ chỉ có 16 trường hợp/100.000 dân (năm 2001)
+ Tần xuất thấp dao động từ 1-5 tường hợp/100.000 dân/năm; gặp ở Pháp, Bắc Âu, Bắc Mỹ.
- Tuổi gặp ở mọi lứa; tuổi trung bình UTBM tế bào gan của người Châu Âu là 60; Châu Phi 25-50; Việt Nam là 50.
- Giới nam nhiều hơn nữ 4 lần
1.2. Căn nguyên bệnh sinh
Châu Phi và hầu hết Châu Á nguyên nhân chính gây UTBM tế bào gan là do mang HBV hoặc/và HCV mạn. Hai loại virus viêm gan này cũng là nguyên nhân chính gây xơ gan vốn bản thân nó cũng là một yếu tố nguy cơ cao gây UTBM tế bào gan (nguy cơ ung thư gan từ bệnh xơ gan 3% mỗi năm và 60 tới 90% số bệnh nhân UTBM tế bào gan xẩy ra trên bệnh nhân xơ gan nốt to). Các nghiên cứu tại Châu Á nơi tần xuất mang HBV mạn cao đã cho thấy nguy cơ UTBM tế bào gan ở người bệnh mang HBV mạn cao hơn 100 tới 220 lần so với người không có virus này. Trung Quốc nguy cơ UTBM tế bào gan tính cả đời người bệnh viêm gan B mạn tính tới 40%. Cơ chế được cho là đến giai đoạn tồn dư tích hợp của HBV, nhân của virus nhập vào DNA của nhân tế bào gan và thậm chí nhập vào cả các tế bào của tổ chức đệm. Quá trình tích hợp này gây nên đột biến một đoạn gen nhất định nào đó và từ đó dẫn đến ung thư gan (kiểu hình ác tính chỉ xuất hiện khi có 5-10 đột biến trên đoạn gen).
Tại Mỹ, Châu Âu và Nhật Bản nguyên nhân phổ biến gây UTBM tế bào gan lại do HCV và xơ gan rượu. Tuy HCV cũng gây UTBM tế bào gan nhưng bộ gen của HCV không nhập vào DNA của tế bào gan, cụ thể như thế nào điều này đến nay vẫn chưa rõ. Một số trường hợp UTBM tế bào gan có cả HBV và HCV, nhưng diễn biến lâm sàng bệnh lý ác tính tại gan không khác biệt với người cũng bệnh đó mang một loại virus.
Ngoài ra do tiếp xúc và nhiễm độc các chất nấm mốc Flavus ở lạc, đậu, nhiễm Alfatoxin B1 (nấm mốc Alfatoxin B1 gây đột biến đặc hiệu ở mã 249 của gen ức chế ung thư P53); thiếu hụt alpha-1 antitrypsin; nhiễm chất độc Dioxidthoriam, Cloridpolyvinyl, thuốc tránh thai, sán lá gan.
Khối u thường được hình thành từ một tế bào gốc duy nhất bị đột biến. Tế bào này sau khi hình thành nó sẽ tăng sinh không kiểm soát, giảm hoặc mất biệt hoá bình thường, biệt hoá càng cao thì tính độc của ung thư càng thấp và ngược lại.
UTBM tế bào gan rất có ái tính với tĩnh mạch cửa, khi khối u to dần và không có bao nó thường lan theo tĩnh mạch cửa, từ đó chèn ép tĩnh mạch của rồi hình thành huyết khối (thrombose) tĩnh mạch cửa. Ung thư gan do phát triển nhanh nên ít di căn; nhưng nó có thể lan theo đường bạch huyết di căn vào ổ bụng, lách, đường tiêu hoá, lên phổi, tim, sau phúc mạc...
Các tế bào ung thư trong quá trình phát triển có thể sản sinh ra một số các chất giống hormone và gây ra hội chứng cận ung thư như: đa hồng cầu chiếm 3-12 % số trường hợp, do tế bào ung thư sản sinh ra chất giống Erythropoietin. Tăng calci máu do tế bào ung thư di căn xương hoặc tiết ra hormone cận giáp. Hạ đường máu do khối u tiêu thụ quá nhiều đường hoặc khối u tiết ra chất giống insuline.
Khối ung thư gan khi phát triển nhanh và to ra có thể bị thiếu máu và hoại tử ở trung tâm tạo thành ổ abces hoặc vỡ vào ổ bụng gây chảy máu trong.
2. Giải phẫu bệnh
2.1. Các ung thư biểu mô
Về phân loại các khối u gan, năm 1978 tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization -WHO) đã đưa ra bảng phân loại, đến năm 2000 có sửa chỉnh và bổ xung. Theo phân loại này, ung thư biểu mô gan gồm có:
2.1.1. UTBM tế bào gan
UTBM tế bào gan là thể bệnh hay gặp nhất chiếm tới 90% tổng các trường hợp ung thư biểu mô ở gan. Nguyên nhân chủ yếu do HBV và HCV, sau đó mới đến xơ gan rượu, ăn thực phẩm có độc tố Alfatoxin B1...
* Hình ảnh đại thể UTBM tế bào gan thay đổi tùy theo kích thước, số lượng khối u và có hay không xơ gan kèm theo. Phần lớn UTBM tế bào gan đi kèm với xơ gan và có xu hướng là một u lan rộng có bao xơ và vách sợi trong u. Trường hợp không có xơ gan đi kèm thường là một khối u không có vỏ bọc. Khối u còn nhỏ gan thường không to, trọng lượng ít tăng, khối u lớn có thể chiếm cả thùy gan hoặc toàn bộ gan, lúc đó trọng lượng gan có thể tới 2-3 kg.
Theo WHO hình đại thể UTBM tế bào gan được chia thành: thể nốt (Nodular type), thể khối lớn (Massive type), thể lan tỏa (Diffuse type), ngoài ra còn một thể đặc biệt đó là thể xơ lát (fibrolamellar carcinoma).
Theo Nakashima và Koiro thì có 4 hình ảnh đại thể cơ bản như: thể xâm lấn (hay gặp) thường có bao giới hạn rõ và hay xẩy ra trên gan xơ, có thể có một hay nhiều khối nhưng hiếm khi gây huyết khối tĩnh mạch cửa. Thể thâm nhiễm đám thường gặp u đơn độc, giới hạn không rõ, không có vỏ và thường lan theo đường tĩnh mạch, hay xuất hiện trên nền gan bình thường. Thể hỗn hợp thâm nhiễm và xâm lấn ra ngoài bao hay ra xa hơn. Thể lan toả được tạo bởi nhiều khối nhỏ <1cm, không nhập lại với nhau, trông giống như các nodule của xơ gan và thường xuất hiện trên nền xơ gan.
* Hình ảnh vi thể bao gồm các tế bào giống tế bào gan, mô đệm có các khe mạch dạng xoang được lợp bởi lớp tế bào nội mô. Các khoảng mạch dạng xoang giống như mao mạch và được gọi là “mao mạch hóa”.
* Các thể cấu trúc thường đa dạng như: thể bè, thể giả tuyến và tuyến nang, thể đảo, thể nhú, thể đặc, thể tế bào sáng, thể xơ, thể tế bào đa hình thái, thể dạng sarcome.
* Phân độ mô bệnh học u theo WHO được chia thành độ biệt hóa rõ, vừa, kém và không biệt hóa.
2.1.2 Các ung thư biểu mô hiếm gặp khác
Như ung thư biểu mô: xơ lát, đường mật trong gan, hỗn hợp biểu mô tế bào gan và tế bào ống mật, nguyên bào gan, tế bào gan tuyến nang đường mật và không biệt hóa.
2.2. Các ung thư gan phát sinh từ trung mô
Các khối u ác tính phát sinh từ trung mô gan bao gồm U máu ác tính (Angiosarcome) và ung thư nội mô mạch máu Hemangio- endothelioma là các dạng ung thư gan nguyên phát rất hiếm gặp. Các khối u ác tính từ trung mô khác càng hiếm gặp hơn như sarcome tế bào Kuffer, sarcome xơ và cơ. U bạch huyết bào nguyên phát ở gan lại càng hiếm gặp, nhưng gặp nhiều hơn ở dạng thứ phát sau u hạch Hodgkin hoặc không Hodgkin.
3. Triệu chứng
3.1. Lâm sàng
- Giai đoạn sớm hiếm khi phát hiện được bằng lâm sàng vì ung thư gan thường xuất hiện trên nền xơ gan và các triệu chứng của ung thư gan gây ra lại được coi là của xơ gan tiến triển. Một số khác phát hiện được là do vô tình đi khám bệnh hoặc kiểm tra sức khỏe định kỳ.
Các triệu chứng ở giai đoạn này xuất hiện rời rạc làm cho người bệnh không để ý như: mệt mởi vô cớ, đột nhiên đầy bụng và kém ăn, đau vùng gan thoáng qua, gầy sút cân nhẹ (1-2 kg/ tháng), đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, có thể có sốt nhẹ. Khám thực thể gan có thể to mềm hoặc cứng, hoặc thấy các triệu chứng của một gan xơ. Triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn này chỉ có giá trị chỉ điểm cho các xét nghiệm chẩn đoán tiếp theo.
- Giai đoạn muộn
Mệt mỏi, sút cân nhanh (4-5kg/ tháng) là những biểu hiện thường gặp; ngoài ra có thể đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, sốt nhẹ cho đến sốt cao tuỳ trường hợp.
Đau vùng gan, đau tăng về đêm, cường độ và tần xuất đau tăng dần theo thời gian; khám gan thường thấy gan to chắc, có thể sờ thấy khối u trên mặt gan.
Đôi khi có các triệu chứng của khối u di căn lên phổi, tim , xương..
Nếu trên nền một gan xơ thường thấy kèm theo các triệu chứng của suy gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
3.2. Xét nghiệm
+ Công thức máu có thể thấy tăng bạch cầu, Hematocrit bình thường hoặc tăng do tế bào ung thư gan tạo ra chất giống erythropoietin, điều này ngược lại với giảm cả 3 dòng ở bệnh nhân xơ gan.
+ Cổ trướng có máu xuất hiện ở 20% số trường hợp UTBM tế bào gan, nhưng xét nghiệm tìm tế bào ung thư gan trong dịch cổ trướng thường âm tính .
+ Xét nghiệm miễn dịch HBsAg dương tính trên 60% số trường hợp UTBM tế bào gan ở các nước Đông Nam Á và Châu Phi, ngược lại ở Mỹ kháng HCV lên tới 40%.
+ Các dấu ấn ung thư (Tumormarkers)
- AFP (Anpha-Fetoprotein) là một glycoprotein có 590 aminoacid và một nửa phân tử carbohydrat. Bình thường AFP tăng lên trong huyết thanh người mẹ từ tuần thứ 8 đến 32 của thai kỳ, sau đó giảm dần, khi kết thúc mang thai lượng AFP giảm nhanh chóng rồi chỉ còn một nửa sau sinh 5 ngày. Lượng AFP trở về mức bình thường như người lớn sau 8 đến 12 tháng. Trong một số bệnh lý như UTBM tế bào gan, ung thư noãn hoàng hay buồng trứng, các tế bào ung thư này sẽ sản sinh ra một lượng lớn AFP và thường thấy ở mức > 500ng/ ml. Do vậy AFP được xem là một Tumormarker.
Độ nhạy của AFP đối với UTBM tế bào gan cũng chỉ > 60%, vì vậy ở người có AFP bình thường vẫn không loại trừ được bệnh.
Trong thực tế lượng AFP huyết thanh thường tăng tỷ lệ thuận với kích thước của khối u gan. AFP có thể sử dụng như điểm đánh dấu trong điều trị, từ một AFP cao rồi trở về mức bình thường sau phẫu thuật hoặc TOCE hay PEIT là một thành công trong điều trị bệnh. Sự tái tăng tích lỹ lượng AFP huyết thanh là dấu hiệu khối u tái phát hay mọc thêm khối u mới .
- AFU (alpha-L-fucosidase) là một Lysosomal enzyme, có trong tế bào của động vật có vú. AFU tăng lên ở những bệnh nhân UTBM tế bào gan trên nền xơ và nó đã được đề xuất như một Tumormarker để phát hiện bệnh. Nếu kết hợp xét nghiệm AFP với AFU thì độ nhạy phát hiện hiện UTBM tế bào gan lên tới 88,6%.
- VEGF (vascular endothelial growth factor) là yếu tố phát triển nội mô mao mạch, do khối u tiết ra để kích thích những mầm mạch lân cận tạo mạch máu nuôi khối u. Lượng VEGF tăng lên trong huyết thanh có ý nghĩa ở những bệnh nhân UTBM tế bào gan .
Kết hợp xét nghiệm AFP với VEGF thì độ nhạy phát hiện UTBM tế bào gan đạt 95,5% và nếu kết hợp xét nghiệm cả ba dấu ấn khối u (AFP+ AFU+VEGF) này thì độ nhạy này đạt 100%.
- DCP (Des- gamma carboxy prothrombin) là một tiền thân của prothrombin được tế bào ung thư gan tiết ra. Vì vậy DCP cũng là một dấu ấn của khối u, người ta dựa vào mức độ tăng lên của DCP trong huyết thanh để chẩn đoán sớm hoặc theo dõi khối UTBM tế bào gan.
3.3. Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
Siêu âm thường là phương tiện được lựa chọn đầu tiên để xác định khối u gan với giá thành rẻ và khá nhậy, có thể phát hiện hầu hết khối u > 3cm, thậm chí nhỏ hơn. Các khối u khi còn nhỏ đa số giảm âm, khối u to dần có hình ảnh tăng âm hoặc tăng giảm âm hỗn hợp. Hình ảnh tăng sinh mạch được xác định trên siêu âm Doppler màu, với biểu hiện nhiều tín hiệu mạch và phổ Doppler cả trong lẫn xung quanh khối u so với vùng gan lành.
Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại ngày nay thường được sử dụng để chẩn đoán UTBM tế bào gan như: chụp điện toán cắt lớp xoắn ốc đa lớp cắt (Multiphasic helical Computer Tomography: MPCT), chụp cộng hưởng từ hạt nhân (Magnetic Resonance Imaging: MRI), chụp mạch (Angiography) số hóa xóa nền và đặc biệt là chụp xạ hình hạt nhân bằng điện toán cắt lớp (Positron Emission Tomography - Computed Tomography: PET- CT) có thể phát hiện được các khối u kích thước nhỏ tới vài mm. Các kỹ thuật chẩn đoán này ngoài việc xác định được vị trí và kích thước của khối u, nó còn xác định được mức độ tăng sinh mạch mà điều này chỉ có ở khôi ung thư. Mẫu mạch tăng sinh điển hình của khối ung thư gan biểu hiện khối u bắt thuốc cản quang mạnh ở thì động mạch và thoát thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch cửa trên CT scan 4 thì.
Soi ổ bụng ngày nay đôi khi vẫn được sử dụng trong chẩn đoán UTBM tế bào gan. Sinh thiết gan là tiêu chuẩn bắt buộc để chẩn đoán bệnh, đặc biệt với các khối u dưới 2cm có mẫu mạch tăng sinh không điển hình và trên nền gan không xơ.
4. Chẩn đoán
4.1. Chẩn đoán bệnh dựa vào
- Lâm sàng
Giai đoạn sớm có hoặc không có biểu hiện: mệt mỏi, đau vùng gan thoáng qua; đột nhiên đầy bụng và kém ăn, gầy sút cân nhẹ (1-2 kg/ tháng), đau mỏi cơ khớp nhưng không sưng, sốt nhẹ. Giai đoạn muộn gầy sút cân nhanh và đau vùng gan hay xẩy ra về đêm với mức độ tăng dần.
Gan to mềm hoặc chắc (gặp ở 90% số trường hợp), có thể sờ thấy khối u.
- Xét nghiệm
+ AFP
AFP > 100 ng/ ml gặp ở 30% số bệnh nhân có đường kính khối u gan < 5cm.
AFP 400-500 ng/ ml được coi như UTBM tế bào gan trên những bệnh nhân xơ gan.
AFP tăng > 1000 ng/ ml hoặc AFP tăng luỹ tích theo thời gian thì hầu như chắc chắn UTBM tế bào gan.
+ Các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hiện đại có thể chẩn đoán được khối ung thư gan kích thước nhỏ tới vài mm, với đặc điểm có mẫu mạch tăng sinh điển hình biểu hiện ở một kỹ thuật chẩn đoán trở lên.
+ Chẩn đoán tế bào hoặc mô bệnh học bắt buộc đối với khối u dưới 2 cm mà mẫu mạch tăng sinh không điển hình biểu hiện ở 2 kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, trên nền gan xơ và AFP dưới 200 ng/ ml. Đối với các trường hợp khối u từ 2cm trở lên mà mẫu mạch tăng sinh không điển hình, AFP tăng dưới 200 ng/ ml vẫn phải chẩn đoán bằng tế bào hoặc mô bệnh học.
Hiện nay theo qui trình chẩn đoán UTBM tế bào gan được hướng dẫn thực hành lâm sàng đề xuất bởi hiệp hội nghiên cứu gan mật hoa kỳ năm 2008 thì: khối u gan từ 2cm trở lên được phát hiện bằng một kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh với đặc điểm khối u có mẫu mạch tăng sinh điển hình và AFP tăng từ 200 ng/ml trở lên, xẩy ra ở người bệnh xơ gan là đã đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh mà không cần phải sinh thiết gan.
4.2. Chẩn đoán giai đoạn và tiên lượng bệnh
Hiện nay người ta sử dụng hệ thống Okuda để chẩn đoán và tiên lượng bệnh tốt hơn hệ thống TNM của uỷ ban liên kết ung thư Hoa Kỳ. Hệ thống Okuda dựa vào 4 yếu tố để đánh giá và chia thành 3 giai đoạn tiên lượng bệnh.
* Bốn yếu tố
- Thể tích khối u xâm chiếm gan > 50%.
- Có cổ trướng.
- Bilirubin máu > 51mcmol/ L (trên 3 lần).
- Albumin máu < 30g/ L.
* Ba giai đoạn
- Giai đoạn 1: không có yếu tố nào và thời gian sống thêm trung bình 8 tháng.
- Giai đoạn 2: có 1- 2 yếu tố và thời gian sống thêm trung bình 2 tháng
- Giai đoạn 3: 3-4 yếu tố thì thời gian sống thêm trung bình < 1 tháng.
5. Chẩn đoán phân biệt với
5.1. Ung thư gan thứ phát
- Thường có tiền sử ung thư của các tạng khác (40% các khối u ác tính có thể di căn đến gan; trong đó 95% khối nguyên phát thuộc phạm vi lấy máu của hệ thống cửa như: dạ dày, ruột non, đại tràng, tụy, ngoài ra từ ung thư vú, phổi, tuyến giáp, tiết niệu sinh dục).
- Lâm sàng thường không đau vùng gan và trên nền gan lành.
- Xét nghiệm AFP không tăng
- Siêu âm hoặc CT scan hình ảnh khối u hoặc nhiều khối ranh giới rõ, giảm âm hoặc giảm tỷ trong ở trung tâm khối u, sau khi tiêm thuốc cản quang hình ảnh hay gặp là một vùng giảm tỷ trọng ở trung tâm được bao bởi một vòng tăng tỷ trọng ở thì động mạch kéo dài đến thì tĩnh mạch cửa.
- Chọc hút tế bào hoặc sinh thiết gan phát hiện tế bào ác tính hoặc tổ chức ung thư xuất phát từ cơ quan gốc ở nơi khác.
5.2. Khối u gan lành tính
- Khối u phát tiến triển chậm và không có các triệu chứng đau vùng gan và sút cân nhanh.
- AFP không tăng
- Các chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, xạ hình, CT scan có thể phân biệt được một số khối u gan lành tính (xạ hình thấy máu tập trung nhiều tại khối u trong u mạch...)
- Chọc hút hoặc sinh thiết không tìm thấy tế bào hoặc tổ chức ung thư.
5.3. Abscess gan không điển hình
- Lâm sàng thường có sốt và đau nhức vùng gan, gan to mềm ấn đau hoặc rung gan dương tính.
- Xét nghiệm AFP không tăng
- Chọc hút dịch mủ màu socola trong abces amib.
- Điều trị theo phác đồ abscess gan bệnh thuyên giảm.
5.4. Các nang gan
- Bệnh gan đa nang
+ Gan thường rất to nhưng ít ảnh hưởng đến thể lực; đây là bệnh bẩm sinh nên thường có thận, lách tụy đa nang kèm theo.
+ AFP không tăng
+ Siêu âm xác định rõ các nang gan
+ Chọc hút nhiều dịch và tái lập nhanh.
- Sán lá gan lớn (Fasciola hepatica)
+ Lâm sàng giai đoạn nhu mô biểu hiện sốt, gan to và đau, giai đoạn sán nằm trong đường mật có thể vàng da và tắc mật.
+ AFP không tăng nhưng xét nghiệm ELISA sán lá gan lớn dương tính.
+ Siêu âm hoặc CT scan tổn thương là các hình khối dài giảm âm hoặc giảm tỷ trọng nằm sát bao gan, ranh giới không rõ, giai đoạn sán nằm trong đường mật tổn thương là những nang nhỏ tập trung ở một phân thuỳ hoặc hạ phân thuỳ nếu bơm thuốc cản quang hình ảnh CT scan thành các nang bắt thuốc ít hoặc không nét, các nang tập trung lại trông như chùm nho.
+ Chọc hút có dịch và mủ hiếm khi tìm thấy sán.
+ Điều trị thuốc đặc hiệu bệnh thoái lui.
5.5. Nhiễm mỡ gan cục bộ
- Lâm sàng có thể chỉ có gan to, mật độ mềm hoặc tăng.
- AFP không tăng
- Siêu âm hoặc CT scan có các đảo hoặc vùng gan tăng âm hoặc giảm tỷ trọng cả trước và sau tiêm thuốc cản quang. Mạch máu nguyên thuỷ của gan vẫn nguyên vẹn và xuyên qua đảo nhiễm mỡ (điều này ngược với các khối u gan choán chỗ đẩy mạch máu nguyên thuỷ sang bên).
- Sinh thiết gan thấy các tế bào gan nhiễm mỡ hoặc chỉ thấy tế bào mỡ.
6. Tiến triển và biến chứng
6.1. Tiến triển
Thời kỳ khởi phát dài hay ngắn tuỳ theo từng trường hợp.
Thời kỳ đã rõ các triệu chứng lâm sàng bệnh diễn tiến rất nhanh; nếu không được điều trị can thiệp thì số bệnh nhân sống sót sau hai tháng chỉ còn < 50%, sau 1 tháng còn < 10%, thời gian sống thêm trung bình 3 đến 6 tháng.
6.2. Biến chứng
- Chảy máu tiêu hoá do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản rất hay gặp; đây là hậu quả của TALTMC do khối u chèn ép hoặc huyết khối tĩnh mạch cửa dù có hay không có xơ gan đi kèm.
- Chảy máu trong ổ bụng do vỡ ổ ung thư, khi đó bệnh nhân đột nhiên đau dữ dội vùng gan, mạch nhanh huyết áp tụt nhiều hay ít tuỳ thuộc vào lượng máu chảy vào ổ bụng, chọc dò ổ bụng có máu.
- Hôn mê gan do suy gan
- Suy mòn, suy kiệt rồi tử vong
- Di căn
+ Di căn gần vào tĩnh mạch cửa hay gặp nhất, vì lâm sàng và siêu âm không phát hiện được nên thường phát hiện được nhờ chụp CT scan có bơm thuốc cản quang.
+ Di căn xa đến tĩnh mạch trên gan và gây tắc; biểu hiện lâm sàng giống hội chứng Budd- Chiari: tuần hoàn bàng hệ vùng mũi ức to, ngoằn nghèo và dày đặc, có thể có cổ trướng và lách to.
7. Điều trị UTBM tế bào gan
Cho đến nay, điều trị UTBM tế bào gan còn gặp nhiều khó khăn. Việc chẩn đoán phát hiện bệnh sớm là rất quan trọng. Các công trình nghiên cứu gần đây đều tập trung vào chẩn đoán phát hiện sớm UTBM tế bào gan trên những nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như: nhiễm và mang HBV, HCV mạn tính và các bệnh nhân xơ gan nút to (xơ gan sau hoại tử). Các bệnh nhân này được quản lý chặt chẽ cả về lâm sàng, siêu âm gan, định lượng AFP và HBV DNA (xem bài viêm gan virus). Chọc hút và sinh thiết gan bằng kim nhỏ dưới hướng dẫn siêu âm khi nghi ngờ cho phép chẩn đoán xác định sớm UTBM tế bào gan.
Mục đích điều trị ung thư là (1) loại bỏ khối u, nếu không được thì mục đích tiếp theo là (2) làm dịu và chậm phát triển khối u, (3) điều trị biến chứng và bảo tồn chất lượng cuộc sống.
Các phương pháp điều trị UTBM tế bào gan đã được nghiên cứu ứng dụng có hiệu quả như (1) phẫu thuật, (2) can thiệp qua da, (3) can thiệp mạch, (4) hóa và xạ trị, (5) miễn dịch trị liệu.
7.1. Phương pháp phẫu thuật
7.1.1. Phẫu thuật cắt u gan
Những nỗ lực cắt u gan để điều trị bệnh thường bị thất bại nếu có xơ gan đồng phát và khối u đa ổ. Chỉ định tốt nhất cho u gan đơn độc, kích thước nhỏ, chưa di căn và chức năng gan bình thường hoặc trên một gan lành. Sử dụng phương pháp cắt gan theo phân thuỳ, tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 70%.
7.1.2. Ghép gan là phương pháp điều trị UTBM tế bào gan rất hiệu quả. Chỉ định gép gan thích hợp cho người bệnh có khối u gan nhỏ và gan đã xơ không thể cắt bỏ, tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 75%. Nhưng gép gan thường chỉ được thực hiện ở một số nước phát triển và khối u gan chưa có di căn.
7.1.3. Thắt hoặc gây tắc động mạch gan và các nhánh tĩnh mạch cửa chính để cô lập nguồn nuôi khối u, cuối cùng làm cho khối u hoại tử và teo nhỏ. Chỉ định cho những trường hợp có một khối u, không có di căn, khối u càng nhỏ hiệu quả càng cao. Ngày nay một số tác giả sử dụng phương pháp này kết hợp điều trị hoá chất để tiêu diệt nốt khối u và kết quả tốt hơn nhiều.
7.2. Can thiệp qua da
7.2.1. Tiêm ethanol qua da (Percutaneous ethanol injection therapy- PEIT) vào khối u gan dưới hướng dẫn siêu âm là một phương pháp dễ thực hiện, rất an toàn và hiệu quả cao (khối u < 3cm trên nền gan không xơ tỷ lệ sống sót sau 5 năm lên tới 56%). Chỉ định tốt nhất cho khối u gan < 3cm và có thể mở rộng cho 2 khối < 6 cm; trên nền gan lành hoặc gan xơ, nhưng thời gian sống sót tỷ lệ nghịch với kích thước khối u và điểm số Child- Pugh.
7.2.2. Đốt nhiệt bằng sóng radio cao tần được phát ra từ một máy phát sóng, sóng radio được dẫn qua một cây kim vào khối u. Khi đưa cây kim qua da đến khối u sẽ được bật rồi bung ra một chùm có nhiều nhánh nhỏ, năng lượng của sóng radio sẽ chuyển thành nhiệt đến đầu các nhánh và làm cho nhiệt độ khối u lên 60 đến 120oc, với nhiệt độ này các tế bào khối u sẽ bị tiêu huỷ. Phương pháp này cũng chỉ hiệu quả với khối u có kích thước nhỏ < 3cm.
7.2.3. Đốt nhiệt bằng laze (Lase Photocoagulation). Sử dụng phương pháp Laze người Mỹ đã lồng vào trung tâm khối u một sợi phíp quang học mỏng và được nối với một bộ phận phát ánh sáng Laze. Những khối u sẽ bị hoại tử (necrosis) bởi nhiệt. Nhưng những thử nghiệm lâm sàng này còn ít và mới nên chưa có các khuyến cáo và thống kê kết quả.
7.3. Can thiệp mạch
Tắc động mạch gan hoá dầu (transcatheter oily chemoembolization- TOCE) là phương pháp can thiệp qua động mạch, áp dụng cho các trường hợp UTBM tế bào gan không còn chỉ định phẫu thuật. Phương pháp này có thể chỉ bơm hóa chất đơn thuần hoặc sau bơm hóa chất rồi nút động mạch gan bằng spongel và đang được sử dụng rộng rãi cả trong và ngoài nước.
Hóa chất chống ung thư được trộn đều với lipiodol tạo thành một nhũ dịch gồm các giọt nhỏ lipiodol bao bọc quanh hóa chất (dạng nước trong dầu/water in oil), sau đó được bơm vào nhánh động mạch nuôi khối u cho đến khi khối ngấm đầy thuốc và kết thúc bằng bơm spongel đã cắt nhỏ khoảng1 mm3 trộn với thuốc cản quang nước làm tắc nhánh động mạch này. Tắc mạch có thể thực hiện ở các động mạch thùy, phân thùy hoặc hạ phân thùy.
7.4. Hoá và xạ trị
7.4.1. Hóa trị liệu
Sử dụng hoá chất trong điều trị UTBM tế bào gan được chỉ định cho những bệnh nhân đã có di căn. Hoặc điều trị hỗ trợ sau khi cắt bỏ khối u, gây tắc mạch, sau xạ trị. Việc sử dụng hoá chất bằng cánh đưa trực tiếp thuốc vào động mạch hoặc tĩnh mạch gan (phép chữa bệnh hóa chất huyết mạch). Có thể sử dụng hoá chất tại chỗ hoặc toàn thân hoặc đơn độc hoặc phố hợp. Hoá trị liệu có thể làm cho khối u nhỏ lại ở 50-70% số bệnh nhân và thời gian sống thêm 12 tháng đối với bệnh nhân có khối u đã di căn. Thuốc thường được sử dụng là 5 - Fluorouracil (5FU) và Leucovorin...
7.4.2. Xạ trị thường được chỉ định cho những bệnh nhân có khối u gan thứ phát, và u ống dẫn mật hoặc túi mật. Có hai cách xạ trị :
- Xạ trị ngoài sử dụng một máy gọi là một bộ tăng tốc tuyến tính định h¬ướng tia X ở tại khối u. Thường được sử dụng trong lúc phẫu thuật các khối u biểu mô tế bào gan (Intraoperative), nghiên cứu làm co nhỏ những khối u và giải tỏa sự đau.
- Xạ trị bên trong được gọi là Brachytherapy, sử dụng nguyên liệu phóng xạ đưa vào trong cơ thể người bệnh, thông th¬ường đưa trực tiếp vào trong khối u¬. Những chất như: Radium, cesium, chất i-rít, Iot, phốt pho, và palladium đ¬ược đặt trong hoặc gần khối u. Không giống phép chữa bệnh bức xạ ngoài, phép chữa bệnh bức xạ bên trong làm cho thân thể người bệnh là phóng xạ. Hiểu những mục đích và những mạo hiểm của phép chữa bệnh này nên chỉ có số ít tác giả tại mỹ hiện đang bắt đầu sự nghiên cứu.
7.5. Miễn dịch trị liệu
Biện pháp gây miễn dịch dự phòng hoặc điều trị bằng chính tế bào ung thư đã được xử lý bằng cách chiếu tia liều lớn rồi tiêm nhắc lại nhiều lần vào cơ thể, từ đó kích thích cơ thể tăng đáp ứng miễn dịch chống lại chính tế bào ung thư đó.
Gần đây người ta sử dụng kháng thể đơn clon có gắn với thuốc diệt tế bào ung thư, rồi tiêm vào cơ thể; các kháng thể đơn clon sẽ tập trung thuốc ở nơi có tế bào ung thư. Do vậy sẽ tránh được tác dụng lan toả của thuốc sang tổ chức bình thường. Hiện nay nhờ kỹ thuật tạo đơn clon lympho T in vitro, người ta có thể tách được từng loại lympho có hiệu lực với ung thư từ cơ thể mang ung thư, sau đó phát triển thành các đơn clon rồi truyền lại cho người bệnh để nâng cao miễn dịch chống ung thư. Phương pháp này đang thu được những kết quả khả quan.
Interleukin 2 (IL-2) là một cytokin do lympho bào T hỗ trợ sản xuất ra, có khả năng giết được một số loại tế bào ung thư thông qua việc kích thích các tế bào miễn dịch như: NK, T độc tế bàò. Il-2 làm cho ung thư thận thoái lui hoàn toàn sau 60 tháng điều trị ở một số bệnh nhân. Hiện nay người ta đang ứng dụng IL-2 cho điều trị một số bệnh ung thư đại tràng , buồng trứng.
Các thuốc tăng đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu khác cũng đang được sử dụng trong lâm sàng điều trị hỗ trợ ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng như: Thymosin Anpha 1 (Zadaxin), TFX, Cyclofron…
Tải bản đầy đủ tại đây
